王 曼， 王鴻芡， 秦永平， 梅亞君， 南 峰， 向 瑾， 余 勤，梁茂植，張 梅，羅明軍

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)臨床藥理研究室，四川 成都 610041；3.重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司，重慶 401554)

HPLC-MS/MS法同時(shí)測(cè)定人血漿中奧美拉唑及其代謝物

王 曼1，2， 王鴻芡2， 秦永平2， 梅亞君1，2， 南 峰2， 向 瑾2， 余 勤2，梁茂植2，張 梅1，羅明軍3

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)臨床藥理研究室，四川 成都 610041；3.重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司，重慶 401554)

建立HPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中奧美拉唑（OPZ)及代謝物奧美拉唑砜（S-OPZ)、5-羥基奧美拉唑（HOPZ)的濃度，以用于奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)研究。采用Phenomenex Gemini C18（50mm×3.0mm，5μm)色譜柱，乙腈-水（體積比40∶60)為流動(dòng)相，流量0.2mL/min，以d3-奧美拉唑（d3-OPZ)作內(nèi)標(biāo)，血漿樣本用二氯甲烷∶異丙醇（體積比97∶3)萃取，采用ESI源，正離子MRM模式檢測(cè)。OPZ在0.5～600ng/mL范圍內(nèi)，S-OPZ和H-OPZ在0.25～300ng/mL范圍內(nèi)線性良好；OPZ、S-OPZ、H-OPZ及IS的保留時(shí)間分別為3.19，4.18，1.96，3.19min左右；萃取回收率在53.8%～84.6%；高濃度血漿樣品稀釋4倍測(cè)定不影響結(jié)果；精密度、基質(zhì)效應(yīng)經(jīng)內(nèi)標(biāo)校準(zhǔn)后均合格；穩(wěn)定性各項(xiàng)數(shù)據(jù)均符合相關(guān)要求。該法快速、靈敏、專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好，適用于奧美拉唑及其代謝物的血藥濃度測(cè)定。

奧美拉唑；奧美拉唑砜；5-羥基奧美拉唑；HPLC-MS/MS；血藥濃度

0 引 言

奧美拉唑(omeprazole，OPZ)作為強(qiáng)質(zhì)子泵抑制劑，用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食管返流疾?。℅ERD)、糜爛性食管炎的維持治療。奧美拉唑在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化酶催化代謝，其主要代謝產(chǎn)物[1]為經(jīng)CYP2C19酶羥化代謝生成的5-羥基奧美拉唑（5′-hydroxy omeprazole，H-OPZ)和經(jīng)過 CYP3A4酶將S原子氧化生成的奧美拉唑砜（omeprazole sulphone，S-OPZ)。國內(nèi)外已有采用HPLC和HPLCMS/MS測(cè)定血漿中奧美拉唑含量文獻(xiàn)報(bào)道[2-6]，但同時(shí)測(cè)定 OPZ、H-OPZ、S-OPZ 的報(bào)道較少，賀敏等[7]以地西泮為內(nèi)標(biāo)，樣品經(jīng)液-液萃取建立了LC-MS/MS法測(cè)定人血漿中OPZ等含量的分析方法；劉虹等[8]采用沉淀蛋白法，加校正因子的主成分自身對(duì)照法測(cè)定奧美拉唑腸溶膠囊中有關(guān)物質(zhì)的含量；周卿等[9]建立了固相萃取-高效液相色譜法測(cè)定奧美拉唑含量的分析方法。本文采用同位素內(nèi)標(biāo)，液-液萃取法，建立了靈敏準(zhǔn)確同時(shí)測(cè)定血漿中OPZ、H-OPZ、S-OPZ濃度的分析方法，并已用于化學(xué)藥品第3.2類新藥奧美拉唑碳酸氫鈉干混懸劑藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果良好。

1 儀器與試藥

島津SIL-HT型高效液相色譜儀（包括系統(tǒng)控制器，高壓梯度輸液泵，全自動(dòng)進(jìn)樣器)；美國Applied Biosystems公司API 3000三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，Analyst1.4.1數(shù)據(jù)處理軟件。OPZ對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所提供，批號(hào)2XJ2-UXNF，純度99.9%)；S-OPZ（加拿大tlcpharmachem公司提供，批號(hào) O635025，純度 98%)、H-OPZ（加拿大 tlcpharmachem公司提供，批號(hào) H948110，純度 98%)、d3-OPZ（IS)對(duì)照品（加拿大tlcpharmachem公司提供，批號(hào)1194-005A3，純度99.8%)；乙腈為色譜純，二氯甲烷、異丙醇均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件/質(zhì)譜條件

色譜柱為Phenomenex Gemini C18（50mm×3.0mm，5μm)，柱溫 40℃；流動(dòng)相為乙腈-水（體積比 40∶60)，流量 0.2 mL/min，進(jìn)樣量 5 μL，進(jìn)樣時(shí)間 5.5 min。采用多反應(yīng)離子監(jiān)測(cè)（MRM)，正離子模式掃描，ESI離子源（離子源參數(shù)：CAD 7，NEB 9，CUR 8，噴霧電壓 4800V，TEM 400℃)。 OPZ、S-OPZ、H-OPZ及內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)離子對(duì)分別為（m/z)346.1→198.1、362.3→150.2、362.3→214.1、349.3→198.1。

2.2 內(nèi)標(biāo)及質(zhì)控血漿樣本配制

2.2.1 儲(chǔ)備液

精密稱取OPZ對(duì)照品10.01 mg（相當(dāng)于OPZ 10mg)，置于50mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，得質(zhì)量濃度為200μg/mL的OPZ儲(chǔ)備液。分別精密稱取S-OPZ、H-OPZ和 d3-OPZ對(duì)照品2.04mg（相當(dāng)于 S-OPZ 2mg)、0.51mg（相當(dāng)于 H-OPZ 0.49mg)和 1.02mg（相當(dāng)于 d3-OPZ 0.998mg)，分別置于3個(gè)10 mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，即得質(zhì)量濃度為200 μg/mL的S-OPZ儲(chǔ)備液、49 μg/mL 的 H-OPZ 儲(chǔ)備和 99.8 μg/mL 的 d3-OPZ儲(chǔ)備液；分別分裝于EP管中備用，置-80℃冰箱避光保存。

2.2.2 內(nèi)標(biāo)工作液

取 d3-OPZ 儲(chǔ)備液（99.8 μg/mL)0.1 mL，加入1.9 mL甲醇，混勻即得內(nèi)標(biāo)中間工作液（5 μg/mL)，取0.6mL內(nèi)標(biāo)中間工作液，加入14.4mL 40%乙腈，混勻即得內(nèi)標(biāo)工作液（200ng/mL)。

2.2.3 質(zhì)控血漿樣本

取上述質(zhì)控用儲(chǔ)備液，用40%乙睛依次稀釋得質(zhì)控工作液，按空白血漿∶工作液（體積比)=19∶1配制成高（OPZ：480 ng/mL，H-OPZ：240 ng/mL，S-OPZ：240 ng/mL)，中（OPZ：48 ng/mL，H-OPZ：24 ng/mL，SOPZ：24 ng/mL)，低（OPZ：1.5ng/mL，H-OPZ：0.75ng/mL，S-OPZ：0.75ng/mL)和定量限（OPZ：0.5ng/mL，H-OPZ：0.25ng/mL，S-OPZ：0.25ng/mL)濃度的質(zhì)控血漿樣本。

2.3 血漿樣本預(yù)處理

取待測(cè)血漿樣品200μL，加50μL內(nèi)標(biāo)工作液（200ng/mL)，混勻后，加入2.0mL二氯甲烷-異丙醇（體積比 97∶3)，渦旋混合 5min，低溫離心 5min（8℃，3000r/min)，抽棄上層水層，轉(zhuǎn)移下層有機(jī)層至尖底管中，40℃水浴通空氣流揮干。殘?jiān)?0μL流動(dòng)相復(fù)溶，進(jìn)樣 5μL。

2.4 方法優(yōu)化

2.4.1 流動(dòng)相的選擇

方法探索過程中，為使OPZ、H-OPZ、S-OPZ有合適的保留時(shí)間，同時(shí)滿足基質(zhì)效應(yīng)相關(guān)要求，考察了流動(dòng)相中不同比例乙腈-水的出峰情況，加入不同濃度氨水后藥物峰形和響應(yīng)值的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入氨水對(duì)峰形和響應(yīng)無明顯影響，為操作簡便，且保護(hù)離子源，最終確定試驗(yàn)用流動(dòng)相為乙腈-水（體積比 40∶60)。

2.4.2 預(yù)處理方法的選擇

本實(shí)驗(yàn)中OPZ、H-OPZ、S-OPZ極性中等，在方法探索初期，曾采用乙腈沉淀蛋白進(jìn)樣，質(zhì)譜響應(yīng)過低，原因可能是血漿樣本處理時(shí)被稀釋，內(nèi)源性物質(zhì)未被去除，因此樣品預(yù)處理方法改為液-液萃取法。

2.4.3 萃取劑的選擇

分別考察了乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯作萃取劑時(shí)，OPZ、H-OPZ、S-OPZ的萃取回收率和基質(zhì)效應(yīng)，結(jié)果表明：藥物及內(nèi)標(biāo)用乙醚萃取的回收率較低；用乙酸乙酯萃取的回收率雖高，但基質(zhì)效應(yīng)較大，均不可使用；二氯甲烷萃取時(shí)，除H-OPZ的萃取回收率偏低外，OPZ、S-OPZ的萃取回收率均大于60%，且基質(zhì)效應(yīng)均合格?？紤]在二氯甲烷做萃取劑的基礎(chǔ)上加入少量極性大的溶劑以增加H-OPZ的萃取回收率，經(jīng)比較篩選，采用二氯甲烷-異丙醇（體積比97∶3)作萃取劑時(shí)，OPZ、H-OPZ 和 S-OPZ 的萃取回收率和基質(zhì)效應(yīng)均符合相關(guān)要求（萃取回收率＞50%，基質(zhì)效應(yīng)≤15%)，故本實(shí)驗(yàn)選用二氯甲烷-異丙醇（體積比 97∶3)作萃取劑。

2.5 方法學(xué)確認(rèn)及結(jié)果

2.5.1 儲(chǔ)備液穩(wěn)定性考察

分別取新配和置-80℃冰箱保存53d的OPZ儲(chǔ)備液 120 μL，加入甲醇 880 μL，混合后進(jìn)樣 5 μL。兩份儲(chǔ)備液各測(cè)定3次，計(jì)算OPZ峰面積均值的變化率為-1.07%，說明OPZ儲(chǔ)備液于-80℃冰箱保存53d穩(wěn)定。

2.5.2 線性范圍及定量限考察

分別取空白血漿和空白血漿加標(biāo)準(zhǔn)工作液（19∶1)配制的標(biāo)準(zhǔn)曲線血漿樣本各 200 μL，依次加入 50 μL內(nèi)標(biāo)工作液（空白管用 50 μL流動(dòng)相代替)，按2.3項(xiàng)下處理進(jìn)樣。分別記錄藥物、代謝物及內(nèi)標(biāo)色譜峰面積，以藥物與內(nèi)標(biāo)或代謝物與內(nèi)標(biāo)的峰面積之比（y)對(duì) OPZ、H-OPZ、S-OPZ 血藥濃度（x)進(jìn)行加權(quán)（1/c2)線性回歸，標(biāo)準(zhǔn)曲線血漿樣本OPZ、H-OPZ、S-OPZ血藥濃度分別為 600，500，200，80，20，5，1，0.5ng/mL；300，250，100，40，10，2.5，0.5，0.25ng/mL；300，250，100，40，10，2.5，0.5，0.25 ng/mL 時(shí) OPZ、HOPZ和S-OPZ標(biāo)準(zhǔn)曲線方程分別為：y=0.025 8x+0.0133（r=0.9982)、y=0.00782x-0.000244（r=0.9993)和y=0.015x-0.000 593（r=0.997 7)。結(jié)果顯示，OPZ在0.5～600ng/mL范圍標(biāo)準(zhǔn)曲線線性良好，定量限為0.5 ng/mL，信噪比大于5，RSD為10.5%；H-OPZ和S-OPZ在0.25～300ng/mL范圍標(biāo)準(zhǔn)曲線線性良好，定量下限均為0.25ng/mL，信噪比大于5，RSD分別為9.5%、9.9%，見圖 1。

2.5.3 專屬性考察

空白血漿、空白血漿加對(duì)照品及受試者血漿樣品色譜圖見圖2。OPZ、S-OPZ、H-OPZ和IS的保留時(shí)間分別為 3.19，4.18，1.96，3.19min。 結(jié)果顯示血漿中的內(nèi)源性雜質(zhì)對(duì)藥物、代謝物及內(nèi)標(biāo)處均無干擾，本方法的專屬性符合方法學(xué)評(píng)價(jià)要求。

2.5.4 精密度、方法回收率、萃取回收率、基質(zhì)效應(yīng)考察

取用空白血漿加標(biāo)準(zhǔn)工作液（19∶1)配制的高、中、低3個(gè)濃度血漿樣本，按2.3血漿樣本預(yù)處理項(xiàng)下操作，分別于同日內(nèi)連續(xù)處理5次并測(cè)定和兩周內(nèi)不同日重復(fù)處理3批并測(cè)定，計(jì)算日內(nèi)、日間精密度和方法回收率；將預(yù)處理后進(jìn)樣所得藥物及內(nèi)標(biāo)峰面積與相同濃度的對(duì)照品溶液直接進(jìn)樣所得峰面積相比，計(jì)算萃取回收率，結(jié)果見表1。取6個(gè)不同來源的空白血漿，每一空白血漿6份（低、高濃度各3份)，按2.3項(xiàng)下操作用相應(yīng)的低、高濃度工作液溶解進(jìn)樣得到的峰面積除以工作液直接進(jìn)樣得到的峰面積，計(jì)算得基質(zhì)效應(yīng)，結(jié)果見表1。

圖1 HPLC-MS/MS測(cè)定人血漿中奧美拉唑、5-羥基奧美拉唑、奧美拉唑砜濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線

圖2 空白血漿、空白血漿加對(duì)照品、受試者血漿中OPZ、S-OPZ、H-OPZ、IS的典型色譜圖

2.5.5 稀釋系數(shù)考察

考慮到實(shí)際血漿樣品濃度可能會(huì)超過標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限，故進(jìn)行了4倍稀釋因子的考察。取空白血漿加工作液（19∶1)配制超高濃度質(zhì)控血漿樣品（OPZ：1 920 ng/mL，H-OPZ：960 ng/mL，S-OPZ：960 ng/mL)50μL，加空白血漿150μL稀釋后按2.3項(xiàng)下操作并進(jìn)樣。將直接計(jì)算的濃度乘以4即為換算的實(shí)際濃度，其測(cè)定5次的OPZ、H-OPZ、S-OPZ平均濃度分別為 2160.824，1 037.72，969.64 ng/mL；對(duì)應(yīng) RSD 值為1.8%、4.4%、1.5%。表明樣品稀釋4倍后測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

表1 血漿中OPZ、H-OPZ和S-OPZ精密度、方法回收率、萃取回收率、基質(zhì)效應(yīng)結(jié)果

表2 受試者口服試驗(yàn)制劑和參比制劑后奧美拉唑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

圖3 受試者口服試驗(yàn)制劑（奧美拉唑碳酸氫鈉干混懸劑)和參比制劑（洛賽克)后血藥濃度-時(shí)間曲線

2.5.6 樣品穩(wěn)定性考察

取用空白血漿加標(biāo)準(zhǔn)工作液（19∶1)配制的低、中、高3個(gè)濃度的血漿樣品，分別考察了在室溫（23℃)下放置 0，3，6 h，在低溫（4℃)下光照放置 0，3，6 h，在-80℃凍存 0，14，28d，-80℃條件下反復(fù)凍融 2次（每次凍融時(shí)間超過12h)的穩(wěn)定性；以及考察按2.3血漿樣本預(yù)處理萃取后的樣本于4℃冰箱放置0，10，20h，萃取物溶解后在進(jìn)樣室（8℃)放置 0，10，20 h，樣品處理后立即進(jìn)樣與重復(fù)進(jìn)樣1，2次的穩(wěn)定性，結(jié)果表明OPZ、H-OPZ、和S-OPZ的濃度均保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)明顯變化，各濃度組測(cè)定結(jié)果的RSD均＜15%。

3 應(yīng) 用

OPZ和內(nèi)標(biāo)d3-OPZ在光照條件下均不穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)均應(yīng)低溫避光保存。為了給工作液及生物樣品的儲(chǔ)存條件、樣品采集及測(cè)定過程的環(huán)境控制提供科學(xué)依據(jù)，對(duì)藥物及內(nèi)標(biāo)的光照穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。結(jié)果顯示藥物及內(nèi)標(biāo)的工作液在低溫（4℃)下光照3h和6h均穩(wěn)定。但為了保證測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確性，在工作液貯存及樣品測(cè)定過程中仍進(jìn)行了避光處理。本文建立的方法已用于12例健康受試者在6個(gè)周期里分別餐后單次、空腹單次和多次（每天1次，連續(xù)7d)，口服奧美拉唑碳酸氫鈉干混懸劑與腸溶片（洛賽克)20mg的樣品測(cè)定，均值藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果見表2，空腹多次給藥的均值藥時(shí)曲線見圖3（多次給藥谷濃度均低于檢測(cè)限，未在圖中體現(xiàn)出來)，試驗(yàn)制劑與參比制劑空腹多次給藥均無顯著差異，其中S-OPZ的Cmax結(jié)果一致，而OPZ、H-OPZ的Cmax有差異，可能與自身代謝差異有關(guān)。奧美拉唑碳酸氫鈉干混懸劑的Tmax較快，空腹單次給藥時(shí)Cmax較高。

4 結(jié)束語

本研究采用同位素標(biāo)記藥物為內(nèi)標(biāo)，建立了HPLC-MS/MS聯(lián)用技術(shù)，液一液萃取法同時(shí)測(cè)定人血漿中OPZ及其代謝物S-OPZ、H-OPZ的血藥濃度，并完成了方法學(xué)驗(yàn)證。該方法具有良好和廣泛的線性，運(yùn)行時(shí)間短，定量限低，已成功應(yīng)用于健康人體中奧美拉唑碳酸氫鈉干混懸劑與腸溶片的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究。

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Research on simultaneous quantitative determination method of omeprazole and metabolites in human plasma by HPLC-MS/MS

WANG Man1，2， WANG Hongqian2， QIN Yongping2， MEI Yajun1，2， NAN Feng2， XIANG Jin2， YU Qin2，LIANG Maozhi2， ZHANG Mei1， LUO Mingjun3
（1.The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine,Key Laboratory of Systematic Research,Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province,Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST，School of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China；2.GCP Center/Institute of Drug Clinical Trials，West China Hospital,Sichuan University，Chengdu 610041，China；3.Chongqing Sainuo Biological Pharmaceutical Co.，Ltd.，Chongqing 401554，China)

To develop an accurate and sensitive HPLC-MS/MS method forsimultaneous determination of omeprazole （OPZ)and its active metabolites omeprazole sulfone （S-OPZ)， 5-hydroxy omeprazole（H-OPZ)in human plasma to perform OPZ human pharmacokinetic studies.The extractives were separated on a Phenomenex Gemini C18 （50mm×3.0mm，5μm)column，and the mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile:water （40∶60， V/V)was delivered at a flow rate of 0.2 mL/min.D3-omeprazole was used as the internal standard.Human plasma samples were extracted with dichloromethane:isopropanol （97∶3，V/V).An electrospray ionization（ESI)source was applied and operated in the positive multiple reaction monitoring （MRM)mode.In the plasma samples， the calibration curve for OPZ and H-OPZ、S-OPZ was in the range of 0.5-600 ng/mL and 0.25-300 ng/mL.The retention time of omeprazole，omeprazole sulfone， 5-hydroxy omeprazole and IS were 3.19， 4.18， 1.96 and 3.19 min， respectively；Pretreatment recovery was 53.8%-84.6%;accuracy，precision and matrixes effect after internal standard calibration are comply with relevant requirements.The plasma samples dilute 4 times shall not affect the results.Data about all stability study fitted the request.The method is simple， rapid， sensitive and accurate for the determination of omeprazole and metabolites in human plasma and to be suitable for the pharmacokinetic study.

omeprazole； omeprazole sulfone； 5-hydroxy omeprazole； HPLC-MS/MS； plasma concentration

A

1674-5124（2017）10-0053-06

10.11857/j.issn.1674-5124.2017.10.011

2017-01-16；

2017-03-31

王 曼（1993-)，女，四川南充市人，碩士研究生，專業(yè)方向?yàn)樗幬锓治觥?/p>

張 梅（1963-)，女，四川成都市人，教授，博導(dǎo)，主要從事中藥及復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究。

秦永平（1963-)，男，四川長寧縣人，研究員，主要從事體內(nèi)藥物分析。

（編輯：莫婕）