陳曉麗，李少川，陳久智，石達(dá)友

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神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷的研究近況

陳曉麗，李少川，陳久智，石達(dá)友

510642 廣州，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院/華南農(nóng)業(yè)大學(xué)國際中獸醫(yī)研究所

脊髓損傷具有較高的發(fā)病率，除了造成機(jī)體四肢癱瘓和半身癱瘓外，還可能產(chǎn)生其他繼發(fā)性疾病，嚴(yán)重影響患者生活的質(zhì)量。目前在脊髓損傷的臨床治療中尚未找到確實(shí)有效的方法，主要是采用手術(shù)減壓、沖擊療法、離子通道阻滯劑等治療措施來控制早期原發(fā)性脊髓損傷進(jìn)一步發(fā)展成繼發(fā)性脊髓損傷，配合日常的康復(fù)訓(xùn)練和有效的護(hù)理恢復(fù)脊髓損傷造成的功能障礙[1]。但是，這些方法在脊髓損傷的臨床治療中，仍未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

隨著人們對干細(xì)胞不斷地研究探索，干細(xì)胞在修復(fù)脊髓損傷臨床研究中取得了一些新的成果。從 2001 年初，解放軍第四六三醫(yī)院神經(jīng)外科就開始對干細(xì)胞治療脊髓損傷的治療基礎(chǔ)進(jìn)行研究，在 2003 年把干細(xì)胞治療應(yīng)用于臨床，到 2008 年已通過干細(xì)胞治療脊髓損傷 400 余例[2]。干細(xì)胞在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄅ两鹕　⒛X卒中、阿爾茨海默病、癲癇和脫髓鞘病變等）治療中應(yīng)用，已引起廣泛關(guān)注。李慧等[3]將 21 日齡 SD 大鼠用戊四氮建立慢性癲癇點(diǎn)燃模型，取新生 24 h SD 大鼠海馬，提取、培養(yǎng)及純化神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）后進(jìn)行免疫熒光染色標(biāo)記，在大鼠癲癇發(fā)作后的第 7 天，將標(biāo)記的 NSCs 移植入大鼠側(cè)腦室。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSCs 移植入癲癇大鼠海馬后能夠存活，并且可以降低海馬 CA3 區(qū)和齒狀回 MFS 程度，有效抑制癲癇發(fā)作。Ferguson 和Son[4]將 NSCs 通過靜脈注射途徑移植到局灶性腦缺血模型的大鼠腦內(nèi)，4 周后觀察到移植細(xì)胞分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，大鼠受損的神經(jīng)功能有一定程度的恢復(fù)。呂穎等[5]為了檢測 NSCs 移植后大鼠腦內(nèi)細(xì)胞因子的變化，用 SPF 級的 SD 大鼠制作成帕金森模型后，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法檢測各紋狀體的 TNF-α、IL-1β、IFN-γ 和 IL-4 的含量。結(jié)果表明，NSCs 移植后會使宿主微環(huán)境內(nèi)的部分促炎因子（TNF-α、IL-1β）下降，抗炎因子（IL-4）升高，同時(shí)伴隨具有神經(jīng)再生和保護(hù)作用的促炎因子（IFN-γ）的升高。本文將近年來所研究的神經(jīng)干細(xì)胞的來源、治療特點(diǎn)、移植途徑及作用機(jī)制與脊髓損傷治療相結(jié)合作一綜述，為應(yīng)用干細(xì)胞治療脊髓損傷提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 神經(jīng)干細(xì)胞的來源

神經(jīng)干細(xì)胞的來源廣泛，有來源于機(jī)體的神經(jīng)組織，也有來源于機(jī)體的其他組織。成年機(jī)體組織神經(jīng)干細(xì)胞來源廣，但是可提取的數(shù)量極少，獲取工作程序較為復(fù)雜，在獲取神經(jīng)干細(xì)胞的同時(shí)，有使成體神經(jīng)功能受到損害的危險(xiǎn)性，因此在成年機(jī)體組織中提取神經(jīng)干細(xì)胞在臨床實(shí)際應(yīng)用中較為罕見。在臨床上實(shí)際運(yùn)用比較多的是成年機(jī)體非神經(jīng)組織來源的神經(jīng)干細(xì)胞，特別是血液系統(tǒng)中骨髓來源的成體神經(jīng)干細(xì)胞。曹志勇等[6]應(yīng)用自體骨髓間充質(zhì)源神經(jīng)干細(xì)胞通過腰椎穿刺術(shù)經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔鞘內(nèi)注射移植，治療 7 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，移植后無不良反應(yīng)，6 個月后 7 例患者神經(jīng)功能缺損癥狀較移植前均有一定程度的改善。說明骨髓來源的成體神經(jīng)干細(xì)胞在移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中安全、有效（表 1）[7]。

2 神經(jīng)干細(xì)胞的特點(diǎn)

目前神經(jīng)干細(xì)胞還未見有準(zhǔn)確定義，一般認(rèn)為神經(jīng)干細(xì)胞存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，具有多項(xiàng)潛能，有自我更新、多潛能分化、高度增殖和遷移等特性，在含有血清的培養(yǎng)基中，先球形懸浮生長后貼壁生長，并向四周伸展，形成軸突或樹突樣結(jié)構(gòu)，可分化為成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[8]。CD133+/CD34-/CD45-被認(rèn)為是神經(jīng)干細(xì)胞的表達(dá)特征[9]，應(yīng)用最廣的表達(dá)特異性分子是神經(jīng)元中間絲蛋白-神經(jīng)巢蛋白（nestin），nestin 的表達(dá)是暫時(shí)的，一旦前體細(xì)胞分化成終末分化細(xì)胞如神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞，nestin 則被其他中間纖維蛋白所取代[10]。神經(jīng)干細(xì)胞還具有低免疫原性，由于神經(jīng)干細(xì)胞仍是原始細(xì)胞處于未分化的階段[11]，因此它在體內(nèi)不表達(dá)細(xì)胞抗原，將神經(jīng)干細(xì)胞移植入機(jī)體后降低了機(jī)體免疫排斥的可能，從而減少發(fā)生免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。盡管神經(jīng)干細(xì)胞具有低免疫原性，但也不可排除一定不會發(fā)生免疫排斥，黃喜軍等[12]采用去細(xì)胞異種神經(jīng)復(fù)合同種異體脂肪干細(xì)胞修復(fù)獼猴周圍神經(jīng)缺損，結(jié)果表明未產(chǎn)生全身及局部免疫排斥反應(yīng)，復(fù)合同種異體脂肪干細(xì)胞移植后也未發(fā)現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。說明神經(jīng)干細(xì)胞移植對機(jī)體的免疫排斥反應(yīng)已經(jīng)可以通過人工技術(shù)進(jìn)行避免，在臨床醫(yī)學(xué)上常見在細(xì)胞移植前期先給患者打免疫抑制劑，再進(jìn)行細(xì)胞移植。

神經(jīng)干細(xì)胞具有的多能性，與其特有的分化方式有關(guān)。如圖 1 所示，神經(jīng)干細(xì)胞分化的子細(xì)胞能根據(jù)機(jī)體需要，分化產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)的各類細(xì)胞，有對稱分裂及不對稱分裂兩種分裂方式。其中神經(jīng)細(xì)胞的不對稱分裂是起治療作用的主導(dǎo)因素，通過不對稱分裂產(chǎn)生一個祖細(xì)胞和另一個干細(xì)胞，祖細(xì)胞能自發(fā)分化生成神經(jīng)元細(xì)胞、成膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等，另一個干細(xì)胞又可以循環(huán)這一系列分化，繼續(xù)分化子代細(xì)胞，使機(jī)體干細(xì)胞庫保持基本穩(wěn)定[13]。

表 1 神經(jīng)干細(xì)胞來源、獲取途徑和優(yōu)缺點(diǎn)分析

圖 1 神經(jīng)干細(xì)胞分裂示意圖（在神經(jīng)干細(xì)胞分化的前體細(xì)胞中可以檢測到特異性分子nestin 的表達(dá)，一旦前體細(xì)胞分化成終末分化細(xì)胞如神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等，nestin 則被其他中間纖維蛋白所取代）

3 神經(jīng)干細(xì)胞在脊髓損傷中的移植途徑

隨著神經(jīng)干細(xì)胞在脊髓損傷臨床治療中的不斷研究探索，確保移植細(xì)胞能有效抵達(dá)脊髓損傷處并發(fā)揮其修復(fù)的功能是醫(yī)治脊髓損傷的關(guān)鍵所在。在脊髓損傷后的 7 d 內(nèi)，機(jī)體會產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)，損傷的微環(huán)境不利于干細(xì)胞生存，因此在第 7 ~ 15 天這段時(shí)間是移植神經(jīng)干細(xì)胞的最佳時(shí)機(jī)。神經(jīng)干細(xì)胞的移植途徑主要有局部注射移植、經(jīng)腦脊液注射移植、經(jīng)血液循環(huán)注射移植等途徑（表2）[14]。

許祖遠(yuǎn)等[15]制作成年大鼠脊髓全切模型，用 Brdu 標(biāo)記神經(jīng)干細(xì)胞后經(jīng)尾靜脈注射至大鼠體內(nèi)，觀察神經(jīng)干細(xì)胞靜脈移植對脊髓損傷的治療作用，結(jié)果表明：通過靜脈移植的神經(jīng)干細(xì)胞能遷移到脊髓損傷處代替受損的神經(jīng)細(xì)胞，重建神經(jīng)回路。干細(xì)胞在動脈血中與在靜脈血中相比能在更短的時(shí)間內(nèi)到達(dá)作用部位發(fā)揮作用，確保干細(xì)胞到損傷處的治療量，提高干細(xì)胞的利用率。Lundberg 等[16]將經(jīng)靜脈移植干細(xì)胞和經(jīng)動脈移植干細(xì)胞這兩種方法作對比，在大鼠的損傷模型中對治療效果進(jìn)行比較，在綜合比較中發(fā)現(xiàn)經(jīng)動脈移植的神經(jīng)干細(xì)胞的治療效果比經(jīng)靜脈移植的神經(jīng)干細(xì)胞治療效果更佳。

4 神經(jīng)干細(xì)胞在治療脊髓損傷中的作用機(jī)制

將神經(jīng)干細(xì)胞運(yùn)用于脊髓損傷治療中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞移植到患者機(jī)體后，可在損傷處定向分化成為功能細(xì)胞，替代和補(bǔ)充壞死或凋亡的細(xì)胞，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，對損傷處進(jìn)行有效的修復(fù)，在修復(fù)受損的脊髓神經(jīng)組織中發(fā)揮重要的作用。趙錫武等[17]將神經(jīng)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為對比，通過靜脈注射移植到脊髓半橫切模型的大鼠中治療，結(jié)果表明神經(jīng)干細(xì)胞移植的治療效果更為明顯。目前 NSCs 移植治療脊髓損傷的研究仍處于臨床前期研究階段，但從許多動物實(shí)驗(yàn)及少量的臨床研究已經(jīng)取得的成果可以證實(shí)，NSCs 移植可以促使脊髓損傷的神經(jīng)功能恢復(fù)。其可能的作用機(jī)制有：

表 2 神經(jīng)干細(xì)胞在脊髓損傷中的移植途徑和優(yōu)缺點(diǎn)分析

4.1 替代作用

通過將神經(jīng)干細(xì)胞直接移植到脊髓損傷處或間接激活體內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞的方法，使移植到體內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞根據(jù)機(jī)體損傷需求進(jìn)行分化，可定向分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞等功能細(xì)胞。膠質(zhì)細(xì)胞具有分泌營養(yǎng)因子的功能，能修復(fù)受損的軸突促進(jìn)其再生，同時(shí)膠質(zhì)細(xì)胞也可以產(chǎn)生多種細(xì)胞外基質(zhì)，對脊髓空腔進(jìn)行填充并與機(jī)體體內(nèi)已有的神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)有效結(jié)合，而達(dá)到部分修復(fù)脊髓損傷的目的。徐委和程黎明[18]通過對神經(jīng)營養(yǎng)因子修復(fù)脊髓損傷的研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子可以有效抑制脊髓損傷后神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生及分化，聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子修復(fù)脊髓損傷具有協(xié)同作用，如基因轉(zhuǎn)染技術(shù)、生物工程技術(shù)等。Lepore 等[19]將從大鼠脊髓組織分離的脊髓神經(jīng)干細(xì)胞，移植到脊髓損傷的大鼠模型中，用雙重免疫染色法進(jìn)行檢測，結(jié)果證實(shí)移植的神經(jīng)干細(xì)胞可以向神經(jīng)元分化，可以通過電鏡觀察到新生的神經(jīng)元。Lee 等[20]研究發(fā)現(xiàn)移植入人神經(jīng)干細(xì)胞能夠促進(jìn)脊髓半切犬的神經(jīng)功能恢復(fù)，被植入犬體內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞可進(jìn)一步分化為成熟神經(jīng)元和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。說明了直接移植神經(jīng)干細(xì)胞到機(jī)體內(nèi)，神經(jīng)干細(xì)胞的替代療法能對脊髓損傷處起到有效的修復(fù)作用。

4.2 基因治療

基因治療指利用基因手段將外源目的基因?qū)肷窠?jīng)干細(xì)胞內(nèi)，增殖培養(yǎng)后導(dǎo)入機(jī)體脊髓損傷處發(fā)揮效應(yīng)，在機(jī)體內(nèi)可長期和安全地產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子和促生長因子的一種用以修復(fù)脊髓損傷的治療方法[21]。將攜帶治療作用的目的基因移植到將注入機(jī)體的神經(jīng)干細(xì)胞中，使攜帶目的基因的神經(jīng)干細(xì)胞在損傷處達(dá)到細(xì)胞替代和基因治療的雙重作用。鄧興力[22]構(gòu)建神經(jīng)營養(yǎng)因子 3 基因直接表達(dá)載體后，應(yīng)用核轉(zhuǎn)染技術(shù)將神經(jīng)營養(yǎng)因子 3 基因轉(zhuǎn)入神經(jīng)干細(xì)胞中，對神經(jīng)營養(yǎng)因子 3 修飾的神經(jīng)干細(xì)胞在大鼠脊髓損傷的治療效果進(jìn)行綜合性檢測，結(jié)果顯示神經(jīng)營養(yǎng)因子 3 修飾的神經(jīng)干細(xì)胞移植更能改善脊髓損傷大鼠的脊髓功能，不僅能使更多的移植細(xì)胞存活，還能促使被移植的神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)一步分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞。與未經(jīng)修飾的神經(jīng)干細(xì)胞的治療效果進(jìn)行研究比較得出，攜帶有神經(jīng)營養(yǎng)因子 3 的神經(jīng)干細(xì)胞在大鼠脊髓損傷中的治療效果更佳。

4.3 誘導(dǎo)療法

選擇合適的誘導(dǎo)因子是神經(jīng)干細(xì)胞在脊髓損傷治療中的推進(jìn)劑，不僅可以誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)自身的神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行分化，也可以增加異體注射的神經(jīng)干細(xì)胞療效。曲揚(yáng)[23]將姜黃素與神經(jīng)干細(xì)胞聯(lián)合在一起治療脊髓損傷，姜黃素有抗炎抗氧化作用，可為 NSCs 移植提供良好微環(huán)境，還可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng) BDNF 表達(dá)，并促進(jìn) NSCs 分化遷徙，兩者聯(lián)合能夠顯著地提高神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元的比例，并減少神經(jīng)元的凋亡。張坤[24]利用骨髓來源的 M1/M2 型極化巨噬細(xì)胞條件性培養(yǎng)基，體外培養(yǎng)小鼠胚胎脊髓來源的神經(jīng)干/前體細(xì)胞（NS/PCs），將 NS/PCs 分別與 M1 或 M2 巨噬細(xì)胞聯(lián)合移植入正常和損傷的小鼠脊髓后，移植的 M1 型巨噬細(xì)胞可促進(jìn) NS/PCs 向星形膠質(zhì)細(xì)胞方向分化；而M2 型巨噬細(xì)胞卻可以使 NS/PCs 更多地分化為神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細(xì)胞，分化的神經(jīng)元可以與宿主神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生整合，促進(jìn)脊髓損傷后運(yùn)動功能的恢復(fù)。選擇合適的誘導(dǎo)干細(xì)胞因子，可以使其與神經(jīng)干細(xì)胞互補(bǔ)治療，誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行分化，互相發(fā)揮最大的療效，促進(jìn)損傷處的恢復(fù)。但如何選擇最佳的誘導(dǎo)因子與神經(jīng)干細(xì)胞作為最佳組合，仍需進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

NSCs 的發(fā)現(xiàn)不僅給稱為“不治之病”的脊髓損傷患者帶來希望，也給其他神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病帶來光明，近年來很多學(xué)者著手干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用研究工作。但是，由于目前仍對 NSCs 的認(rèn)識與了解有限，NSCs 在治療脊髓損傷中仍存在一些迫切需要解決的問題。例如，神經(jīng)干細(xì)胞雖具有低免疫原性，但在異體移植的治療中仍存在免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，神經(jīng)干細(xì)胞在生物體內(nèi)的成活率及增殖分化能力是否會受其他因素的影響而致瘤或消耗等問題，如何有效地解決以上問題將是推動神經(jīng)干細(xì)胞安全有效應(yīng)用的關(guān)鍵一步。研究結(jié)果表明，隨著神經(jīng)組織工程技術(shù)的逐漸成熟，利用神經(jīng)干細(xì)胞所具備的功能特性，將神經(jīng)干細(xì)胞移植到脊髓損傷處，能有效地促進(jìn)受損神經(jīng)組織的修復(fù)，提高神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床療效。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2017.05.008

國家十三五重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2016YFD0501010）

石達(dá)友，Email：shidayou@scau.edu.cn

2017-07-22