曾曉剛 王麒竣 鐘曉燕 葉嗣寬

·病例報告·

非結(jié)核分枝桿菌感染致慢性膿胸一例

曾曉剛 王麒竣 鐘曉燕 葉嗣寬

非結(jié)核分枝桿菌病是由人型、牛型結(jié)核分枝桿菌和麻風分枝桿菌以外的非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculousmycobacteria，NTM) 所引起的肺部和肺外疾病，多見于肺部病變，也可見于淋巴結(jié)、皮膚軟組織和骨骼系統(tǒng)的感染，對嚴重細胞免疫抑制患者甚至還可引起血行性播散[1]，但極少見胸膜腔感染進而形成慢性膿胸的報道[2]，且近年來隨著HIV感染和AIDS的流行，非結(jié)核分枝桿菌病也日漸增多。筆者回顧性總結(jié)了1例非結(jié)核分枝桿菌感染致慢性膿胸患者的臨床診治過程，經(jīng)明確診斷行胸膜纖維板剝脫術(shù)后繼續(xù)進行規(guī)范的藥物化學治療1年、隨訪6個月，效果良好，為臨床診治結(jié)核分枝桿菌感染和非結(jié)核分枝桿菌感染提供了一定參考，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，男，53歲，農(nóng)民，已婚。因“發(fā)熱、氣促2個月，加重20 d”于2015年7月29日入住重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染三科。

一、患者入住我中心前的診療過程

患者入院前2個月因受涼后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱(未測體溫)、乏力、氣促、咳嗽，有痰但不易咯出，自服“感冒藥”治療，癥狀進行性加重。于2015年7月8日因氣促、發(fā)熱、畏寒、乏力較前明顯加重而入住當?shù)乜h醫(yī)院，胸部CT掃描可見左側(cè)胸腔積液，分次共抽出黃色胸腔積液約5000 ml，未明確診斷(具體檢查不詳)。2 d后患者為進一步診治，于2015年7月 11日入住西南醫(yī)院治療，完善各類檢查，于15日行胸膜腔穿刺術(shù)及胸膜組織標本活檢。胸腔積液常規(guī)檢查示(2015-07-15)：李凡他(Rivalta)試驗陽性，單核細胞0.92；胸腔積液生化檢查示：腺苷酸脫氨酶(ADA)40.5 U/L(ADA>45 U/L有鑒別結(jié)核性和癌性意義)、乳酸脫氫酶(LDH)608.2 IU/L。胸膜組織病理學活檢提示(2015-07-16)：慢性肉芽腫性炎。初步臨床診斷為結(jié)核性胸膜炎，遂給予異煙肼(0.3 g/d，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(1.5 g/d，1次/d，口服)、利福霉素鈉(0.6 g/d，1次/d，靜脈滴注)行抗結(jié)核治療(2015年7月17—28日)，但患者仍反復呈不規(guī)則發(fā)熱，最高體溫達39.8 ℃，遂于7月29日轉(zhuǎn)診至我中心。

二、患者在我中心的診治過程

入院檢查：體溫38.8 ℃，脈搏118次/min，呼吸23次/min，血壓107/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。胸背部可見散在紅色皮疹，皮溫升高，壓之褪色，見少許抓痕；左下肺呼吸音低，雙肺未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，心率118次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，余未見異常。患者吸煙史30年(約2 kg/年)，已戒2年；飲酒30年，平均飲用酒精量約100 g/d，無特殊疾病史及家族疾病史，無結(jié)核病患者密切接觸史。

結(jié)合入院前檢查，初步診斷為：左側(cè)結(jié)核性胸膜炎，藥物性皮疹。初期給予異煙肼(0.3 g/d，1次/d，口服)、利福平(0.45 g/d，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(1.5 g/d，1次/d，口服)、硫酸阿米卡星(0.4 g/d，1次/d，靜脈滴注)、乳酸左氧氟沙星(0.6 g/d，1次/d，靜脈滴注)抗結(jié)核治療，并采用西替利嗪(0.1 g/d，1次/d，口服)抗過敏治療。患者仍呈間斷性不規(guī)則發(fā)熱，體溫39.0～39.5 ℃；患者胸背部皮疹增加，訴皮膚瘙癢明顯，難以忍受，臨床未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應，考慮為抗結(jié)核藥物所致的不良反應。由于目前沒有確切而快速的方法檢測出發(fā)熱和皮疹為何種藥物或幾種藥物所致，遂于2015年7月 31日停用全部抗結(jié)核藥物，并繼續(xù)進行對癥治療?；颊咂ふ钪饾u好轉(zhuǎn)，但仍呈間斷性不規(guī)則發(fā)熱，體溫38.5～39.5 ℃。待患者皮疹漸消退后，于2015年8月6日采取逐步加用抗結(jié)核藥物的方法，結(jié)合既往文獻報道及臨床經(jīng)驗，考慮利福平導致的過敏性皮疹可能性大，故先后依次加用乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、硫酸阿米卡星、乳酸左氧氟沙星(上述藥物劑量用法同前)、利福噴丁(0.45 g/次，2次/周，口服)行抗結(jié)核治療，患者未再出現(xiàn)皮疹，亦未訴其他特殊不適，體溫逐漸恢復正常。經(jīng)多次胸膜腔穿刺共抽出黃色胸腔積液約1400 ml，常規(guī)檢查示：李凡他試驗陽性，有核細胞計數(shù)(690～1780)×106/L，單核細胞40%～60%；生化檢查示：ADA 44～46 U/L、LDH 808～1000 IU/L。多次進行胸部CT檢查，可見反復產(chǎn)生的胸腔積液，并逐漸形成包裹；左側(cè)胸腔胸膜明顯增厚，全胸腔分布；左肺明顯壓縮，肺膨脹不全(圖1，2)。

圖1，2 患者，男，53歲，非結(jié)核分枝桿菌性膿胸，術(shù)前胸部CT平掃(2015-09-06)。圖1為冠狀面平掃，顯示左側(cè)全膿胸；圖2為橫斷面平掃，顯示胸膜增厚，左肺組織膨脹不全 圖3,4 同一患者。術(shù)后1年(2016-11-04)胸部CT復查。圖3為定位像，提示左肺復張良好。圖4為橫斷面平掃，提示左胸腔無明顯積液，左肺復張良好

為明確診斷于2015年8月27日行胸腔積液分枝桿菌BACTEC MGIT 960快速培養(yǎng)，結(jié)果為“陽性”，使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和對硝基苯甲酸(PNB)進行分枝桿菌菌種初步鑒定，結(jié)果為非結(jié)核分枝桿菌。遂采用羅氏培養(yǎng)基(珠海市銀科醫(yī)學工程股份有限公司)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)檢測分枝桿菌藥物最低抑菌濃度(MIC)以便篩選敏感藥物，并再次采用膠體金法定性檢測培養(yǎng)陽性菌液進行菌種鑒定。因一般藥敏試驗需要2～4周，故暫緩手術(shù)，期間結(jié)合患者既往治療方案(體溫及一般情況好轉(zhuǎn))及第一次菌種鑒定結(jié)果，在原化療方案基礎上加用克拉霉素(0.75 g/d，1次/d，口服)治療。因患者胸膜明顯增厚，胸腔積液形成包裹，嚴重影響患者肺復張，手術(shù)治療指征明確，故為清除病灶、消滅膿腔、促進肺復張，于2015年9月2日會診后轉(zhuǎn)入胸外科。2015年10月10日，患者再次菌種鑒定為：非結(jié)核分枝桿菌；藥敏試驗提示：異煙肼、利福平、阿奇霉素、加替沙星、磺胺甲惡唑、米諾環(huán)素耐藥；克拉霉素、亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢西丁、妥布霉素、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星、利福布汀敏感。術(shù)前根據(jù)藥敏試驗報告及再次菌種鑒定結(jié)果制定化療方案，選擇硫酸阿米卡星(0.4 g/d，1次/d，靜脈滴注)、利福噴丁(0.45 g/次，2次/周，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、克拉霉素(0.5 g/d，1次/d，口服)及莫西沙星(0.4 g/d，1次/d，口服)藥物治療。

患者于2015年10月14日在全麻下行左側(cè)胸膜纖維板剝脫術(shù)，術(shù)中探查可見膿腔壁與肺及胸壁緊密粘連，壁層胸膜厚約2 cm，臟層胸膜厚約5～10 mm，膿腔范圍上至胸頂，下至膈底、肋膈角，膿腔內(nèi)可見大量干酪樣壞死物，病灶侵及肺淺表及膈肌淺表?；颊呤中g(shù)順利，術(shù)后于腋中線第7肋間留置胸腔閉式引流管1根，術(shù)后1周，患者引流減少，肺復張良好，遂拔管，傷口愈合良好，恢復順利。術(shù)后病理報告：左側(cè)增厚胸膜切除標本為肉芽腫性炎。術(shù)后繼續(xù)原方案進行聯(lián)合藥物化學治療，病情穩(wěn)定，于2015年11月2日出院。其中硫酸阿米卡星使用3個月后停藥(因其可能的耳毒性及腎毒性，臨床上使用常規(guī)不超過3個月，少數(shù)廣泛耐藥的患者才可能用到6個月)，其他藥物術(shù)后繼續(xù)使用1年。1年后隨訪，于2016年11月4日行胸部CT復查，可見左肺復張良好，膿腔消失(圖3，4)，患者無臨床癥狀，且術(shù)后藥物規(guī)范化療滿12個月，遂停止全部藥物，停藥后隨訪至今未見復發(fā)。

討 論

非結(jié)核分枝桿菌是一種環(huán)境生長菌，目前已鑒別出175種，對人體具有致病性的有40余種，在我國發(fā)病率呈上升趨勢[3]。2009—2014年對杭州地區(qū)進行的非結(jié)核分枝桿菌流行病學調(diào)查表明，抗酸桿菌涂片陽性的患者中非結(jié)核分枝桿菌檢出率由2009年的8.0%上升到2014年的22.0%，最常見的是胞內(nèi)分枝桿菌(30.4%)、鳥分枝桿菌(26.3%)和膿腫分枝桿菌(20.5%)[4]。致病性非結(jié)核分枝桿菌主要侵犯肺部，也可導致淋巴結(jié)炎、皮膚病變及一些播散性病變。值得注意的是，海分枝桿菌、偶然分枝桿菌、龜分枝桿菌和膿腫分枝桿菌還可以侵犯醫(yī)源性創(chuàng)傷或注射部位而引起院內(nèi)感染[5]。

膿胸是指胸內(nèi)或胸外的感染侵入了健康無菌的胸膜腔而引起胸膜腔的膿性感染，臨床上通常使用胸腔穿刺抽取胸腔積液，根據(jù)積液pH<7.0，24 h沉淀(纖維、蛋白等沉積物)>75%，再結(jié)合積液性狀即可確診膿胸[6]。其病理分期常分為：急性滲出期、亞急性纖維膿性期及慢性包裹-機化期。急性滲出期以炎癥反應為主，表現(xiàn)為胸膜充血、炎性細胞浸潤、大量胸腔積液產(chǎn)生。亞急性纖維膿性期表現(xiàn)為胸膜炎癥持續(xù)，纖維素沉著、分隔，胸膜逐漸增厚，引起早期包裹性膿胸，病程逐漸轉(zhuǎn)為慢性階段。慢性包裹-機化期又稱慢性膿胸期，表現(xiàn)為膿液逐漸增厚、黏稠，胸膜表面長入成纖維細胞并形成無彈力增厚胸膜板，導致肺擴張受限，患側(cè)胸廓塌陷，肋間隙收縮變窄；還可侵襲鄰近組織，如破潰胸壁形成自潰性膿胸，或進一步機化形成纖維胸[6-7]。

非結(jié)核分枝桿菌感染胸膜腔的途徑，目前尚不是很明確，但根據(jù)已有非結(jié)核分枝桿菌慢性膿胸的報道，提出2個可能的途徑：(1)肺部感染病灶直接侵及胸膜腔，造成感染性積液。(2)胸部微小外傷導致非結(jié)核分枝桿菌侵入感染，造成胸膜腔積液[2,8-9]。

非結(jié)核分枝桿菌胸腔積液常規(guī)檢查及實驗室生化檢測均與結(jié)核性胸腔積液無明顯差異，胸膜病理均提示肉芽腫性炎，在菌種鑒定結(jié)果出來之前，很難做出明確的非結(jié)核分枝桿菌感染的診斷。本例患者初期診斷為結(jié)核性胸膜炎，經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后效果不佳，胸腔積液反復發(fā)生，膿腔未見明顯縮小，經(jīng)TCH和PNB檢測和膠體金法定性檢測菌種鑒定均提示為非結(jié)核分枝桿菌，結(jié)合患者病史及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)大量干酪樣壞死物，可考慮為非結(jié)核分枝桿菌所致慢性膿胸。提示對于胸膜活檢為肉芽腫性炎并且進行抗結(jié)核藥物治療而效果不佳時，需警惕非結(jié)核分枝桿菌感染的可能，應常規(guī)做胸腔積液分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定。

歷史上各個時期對于膿胸的治療，不管是內(nèi)科藥物還是外科手術(shù)治療(包括胸腔閉式引流術(shù)、開窗引流術(shù)、胸膜纖維板剝脫術(shù)及胸廓成形術(shù)等)都期望達到完全去除膿性組織，促進肺葉的再次復張，以達到完全消滅殘腔、進一步保護肺功能的目的[10]。

對于膿胸的外科治療，目前認為胸膜纖維板剝脫術(shù)是治療慢性膿胸的一個理想的根治性手術(shù)[6]。其手術(shù)指征為：①經(jīng)反復胸穿抽取膿液，或膿液黏稠并行持續(xù)2周以上的胸腔閉式引流后膿腔仍未見明顯縮小者；②多房或局限性慢性膿胸引流困難者；③慢性膿胸并發(fā)肺周邊空洞或干酪樣病灶，或肺實變、支氣管擴張僅局限于單個肺葉者；④并發(fā)支氣管胸膜瘺但肺內(nèi)無纖維性病變者[11]。本例患者為非結(jié)核分枝桿菌引起的慢性胸膜腔感染，也適用于以上手術(shù)適應證及指征。

美國胸心外科學會認為，大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌慢性胸膜腔感染的患者都是難以治愈的，通過手術(shù)切除聯(lián)合化學治療可能使患者治愈[12]。目前，認為非結(jié)核分枝桿菌慢性胸膜腔感染的手術(shù)方式可選擇病灶清除術(shù)、胸廓成形術(shù)、胸膜肺全切術(shù)、開窗引流術(shù)等術(shù)式[2,7-8]，胸膜纖維板剝脫術(shù)也是較為理想的治療術(shù)式。國內(nèi)幾乎未見非結(jié)核分枝桿菌形成慢性膿胸的報道，國外也只有零星的報道。Yamamoto等[8]在1994年報道了1例非結(jié)核分枝桿菌肺病感染胸腔的72歲男性患者，實施胸膜肺全切手術(shù)后治療取得了成功。Kotani等[9]在2005年也報道了1例右側(cè)非結(jié)核分枝桿菌肺病感染胸腔的80歲女性患者，實施胸廓成形術(shù)后治療取得了成功。Jo等[2]在2012年報道1例非結(jié)核分枝桿菌所致自潰性膿胸57歲男性患者，實施胸腔引流及胸壁病灶清除加皮瓣移植手術(shù)后治療取得成功。本例非結(jié)核分枝桿菌慢性膿胸患者施行胸膜纖維板剝脫術(shù)后聯(lián)合化學治療取得了成功。

非結(jié)核分枝桿菌對多數(shù)常規(guī)抗結(jié)核藥物均耐藥，治療效果不佳，而其細胞表面的高疏水性及細胞壁通透屏障是其廣譜耐藥的生理基礎；故為了克服藥物難以進入細胞屏障的問題，主張將抗結(jié)核藥物加入脂質(zhì)體，或應用破壞細胞壁的藥物(如乙胺丁醇)與作用機制不同的其他藥物(如鏈霉素、利福平)等聯(lián)用。非結(jié)核分枝桿菌的獲得性耐藥多由預防性和治療性使用單一藥物引起，由于非結(jié)核分枝桿菌的耐藥模式可因亞群的種類不同而有所差異, 所以治療前的藥敏試驗是十分重要的。 目前對非結(jié)核分枝桿菌病的合理化療方案和療程還沒有統(tǒng)一標準，多主張4～5 種藥物聯(lián)合治療，在抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療18～24 個月，至少 12 個月， 治療中避免單一用藥，注意藥物的不良反應[5]。

本例患者就診西南醫(yī)院后考慮結(jié)核性胸膜炎，予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇的初治標準方案治療，效果不好。對比治療后期的藥敏試驗結(jié)果可以看出，初始治療方案中明確有效的藥物只有乙胺丁醇，故初期患者感染癥狀無法有效控制?？紤]既往抗結(jié)核治療方案不佳的情況，在本院就診時根據(jù)經(jīng)驗調(diào)整加強了化療方案，增加了敏感藥物(硫酸阿米卡星及氟喹諾酮類藥物)，故發(fā)熱癥狀得到了一定的控制。在胸腔積液培養(yǎng)陽性并初步鑒定提示為非結(jié)核分枝桿菌感染時(2015-08-27)，手術(shù)計劃暫停，并在原有的化療方案基礎上加用了克拉霉素。根據(jù)最終藥敏試驗結(jié)果和再次膠體金法菌種鑒定結(jié)果(2015-10-10)，臨床再次調(diào)整了化療方案，選取了針對性更為有效的化療方案，并行左側(cè)胸膜纖維板剝脫術(shù)手術(shù)方案，術(shù)后持續(xù)聯(lián)合藥物治療1年[5]。本例患者病程中，經(jīng)歷了各種藥物的選擇及方案的變換，在細菌培養(yǎng)結(jié)果及明確藥敏試驗結(jié)果出來之前，藥物及方案的選擇有一部分是根據(jù)臨床經(jīng)驗選擇的，不一定完全符合診療規(guī)范，本報告如實反映了選擇藥物的情況，對于經(jīng)驗得失，可以進一步探討。

綜上所述，從整個化療方案的調(diào)整過程及臨床效果可以看出，對于少見的非結(jié)核分枝桿菌感染導致的慢性包裹性胸腔積液或膿胸的治療，準確的病原學培養(yǎng)及藥敏試驗是所有治療方案有效的基礎及保障。徹底的病灶清除加上聯(lián)合數(shù)種有效藥物進行化療，是目前非結(jié)核分枝桿菌慢性感染治愈的主要手段。

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10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.021

重慶市衛(wèi)生計生委醫(yī)學科研項目(2017MSXM118)

400036 重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心胸外科

葉嗣寬，Email：1054516532@qq.com

2017-04-05)

(本文編輯：孟莉 薛愛華)