高良云 翟曉玲 裘怡 程曉霞

不典型膜性腎病與特發(fā)性膜性腎病的臨床特征與病理改變比較

高良云 翟曉玲 裘怡 程曉霞

目的比較不典型膜性腎?。ˋMN）與特發(fā)性膜性腎?。↖MN）的臨床特征與病理改變，以助于鑒別診斷。方法 選取臨床資料完整、初發(fā)初治AMN患者79例（AMN組），IMN患者134例（IMN組）。比較兩組患者一般資料及臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、腎臟病理學(xué)檢查結(jié)果。結(jié)果 與IMN組比較，AMN組患者年齡較小、腎病綜合征發(fā)生率較高（均P＜0.05）。兩組患者性別、體重、BMI及高血壓、急性腎損傷、血栓和栓塞發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與IMN組比較，AMN組患者尿RBC、24h尿蛋白定量、尿NAG、血清D-二聚體較高，血清白蛋白較低（均P＜0.05）。兩組患者血清TC、TG、血尿酸、Cr、ANA陽(yáng)性率、HBsAg陽(yáng)性率、HBeAg陽(yáng)性率、IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP、eGFR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者腎小球硬化比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但AMN組患者腎小管間質(zhì)急性、慢性病變均較重（均P＜0.05）。AMN組患者腎組織IgA、IgM、C4、C1q、IgG1、IgG2、IgG3陽(yáng)性率均高于IMN組（均P＜0.05），IgG4、PLA2R陽(yáng)性率均低于IMN組（均P＜0.05）。AMN患者在系膜區(qū)、基底膜部位比IMN患者更易出現(xiàn)電子致密物沉積（P＜0.05）。結(jié)論 AMN患者在臨床特征和病理改變上均與IMN存在差異，提示AMN的發(fā)病機(jī)制及疾病預(yù)后可能不同于IMN。

不典型膜性腎病 特發(fā)性膜性腎病 臨床病理特征

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是慢性腎臟病常見(jiàn)的病理類(lèi)型，按病因及病理特征可分為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）、繼發(fā)性膜性腎?。╯econdary membranous nephropathy，SMN）和不典型膜性腎病（atypical membranous nephropathy，AMN）。其中SMN是指存在明確繼發(fā)原因，且在免疫沉積、細(xì)胞增生等方面的病理改變都與IMN存在明顯的差異，容易與IMN鑒別；而AMN則不然，其病理改變與SMN相似，但病因不明確，由于其臨床特征與IMN有許多相似之處，較難與IMN鑒別。目前認(rèn)為AMN、IMN在發(fā)病機(jī)制上存在較大差異，兩者的正確鑒別對(duì)臨床治療、評(píng)估預(yù)后有重要意義[1]。但國(guó)內(nèi)外對(duì)AMN的研究較少，缺少大規(guī)模的臨床研究，為此本研究回顧隨訪時(shí)間≥12個(gè)月的AMN患者臨床資料，分析其臨床與病理特征，與同樣隨訪時(shí)間≥12個(gè)月的IMN患者進(jìn)行比較，旨在為臨床加深對(duì)AMN的認(rèn)識(shí)提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年1月至2015年12月在本院腎內(nèi)科住院治療并行腎穿刺活檢，明確診斷為AMN患者79例（AMN組），IMN患者134例（IMN組）。所有患者均符合隨訪≥12個(gè)月、臨床資料完整、初發(fā)初治的納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 回顧并比較兩組患者一般資料及臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、腎臟病理學(xué)檢查結(jié)果。

1.2.1 一般資料及臨床表現(xiàn) 包括患者性別、年齡、體重、身高、血壓等基線資料及急性腎損傷、血栓和栓塞、腎病綜合征等并發(fā)癥。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 包括患者尿RBC計(jì)數(shù)、24h尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、血清白蛋白、TC、TG、D-二聚體、尿酸、肌酐（Cr）、抗核抗體（ANA）、HBsAg、HBeAg、IgG、IgA、IgM、C3、C4、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等，并應(yīng)用MDRD公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。

1.2.3 腎臟病理學(xué)檢查結(jié)果 所有患者腎組織均進(jìn)行常規(guī)光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。光鏡常規(guī)需行HE、PAS、PASM及MASSON染色。免疫熒光檢查采用冷凍切片，觀察腎組織IgA、IgG亞型、IgM、C3、C1q的沉積強(qiáng)度、部位及抗足細(xì)胞表面的磷脂酶抗體（PLA2R）強(qiáng)度。電鏡觀察有無(wú)電子致密物沉積，電子致密物沉積部位。腎臟病理小管間質(zhì)急慢性病變?cè)u(píng)分[2]：將小管間質(zhì)急性、慢性病變分別進(jìn)行分級(jí)，無(wú)病變、輕度（間質(zhì)累及范圍＜25%）、中度（累及范圍25%～49%）、重度（累及范圍＞49%）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件；正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及臨床表現(xiàn)比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床表現(xiàn)比較

由表1可見(jiàn)，與IMN組比較，AMN組患者年齡較小、腎病綜合征發(fā)生率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者性別、體重、BMI及高血壓、急性腎損傷、血栓和栓塞發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，與IMN組比較，AMN組患者尿RBC較高、24h尿蛋白定量、尿NAG、D-二聚體較高，血清白蛋白較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者TC、TG、血尿酸、血清 Cr、eGFR、血清 ANA 陽(yáng)性率、血清HBsAg陽(yáng)性率、血清 HBeAg陽(yáng)性率、IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者腎組織病理學(xué)檢查結(jié)果比較

2.3.1 光鏡檢查結(jié)果比較 見(jiàn)圖1（插頁(yè)）、表3。

由圖1、表3可見(jiàn)，兩組患者腎小球病變均較輕微，球性硬化比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但AMN組患者腎小管間質(zhì)急性、慢性病變均較重，中、重度病變的比例高于IMN組（均P＜0.05）。

2.3.2 免疫熒光檢查結(jié)果比較 見(jiàn)圖2（插頁(yè)）、表4。

由圖 2、表 4可見(jiàn)，AMN 組患者 IgA、IgM、C4、C1q、IgG1、IgG2、IgG3陽(yáng)性率均高于 IMN 組（均 P＜0.05），IgG4、PLA2R陽(yáng)性率均低于IMN組（均P＜0.05）。兩組患者C3陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 兩組患者腎組織光鏡檢查所見(jiàn)（a:AMN組；b：IMN組；MASSON染色，×100）

圖2 兩組患者腎組織免疫熒光檢查所見(jiàn)（a:AMN組C1q陽(yáng)性；b：AMN組IgG4陽(yáng)性；c:AMN組PLA2R陽(yáng)性；d:IMN組C1q陽(yáng)性；e:IMN組IgG4陽(yáng)性；f:IMN組PLA2R陽(yáng)性）

圖3 兩組患者腎組織電鏡檢查所見(jiàn)（a:AMN組；b：IMN組；×4000）

2.3.3 電鏡檢查結(jié)果比較 見(jiàn)圖3（插頁(yè)）、表5。

由圖3、表5可見(jiàn)，AMN、IMN組患者均可見(jiàn)上皮下電子致密物沉積，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但AMN患者在系膜區(qū)、基底膜部位比IMN患者更易出現(xiàn)電子致密物沉積，且兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

表3 兩組患者腎組織光鏡檢查結(jié)果比較

表4 兩組患者腎組織免疫熒光檢查結(jié)果比較[例（%）]

表5 兩組患者腎組織電鏡檢查結(jié)果比較[例（%）]

3 討論

MN是慢性腎臟病的常見(jiàn)病理類(lèi)型，隨著腎組織活檢技術(shù)的推廣及病理學(xué)診斷水平的提高，其檢出率也逐年上升。根據(jù)本院數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，IMN和AMN患病例數(shù)逐年升高。由于AMN和IMN在臨床與病理表現(xiàn)具有相似性，故早期有學(xué)者將AMN歸為IMN[3]?，F(xiàn)臨床認(rèn)為AMN發(fā)病機(jī)制、臨床以及病理有別于IMN和SMN，應(yīng)屬于獨(dú)立的一種MN類(lèi)型[4]，且其在治療及預(yù)后方面也存在較大差異，因此尋找可靠的AMN臨床與病理的鑒別診斷指標(biāo)意義重大。

本研究選取隨訪時(shí)間均≥12個(gè)月的AMN患者與IMN患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組患者中男性比例均大于女性，但組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]一致；AMN患者發(fā)病年齡較IMN患者小，多集中在41～50歲之間。雖然本研究發(fā)現(xiàn)兩者在血栓和栓塞及急性腎損傷發(fā)生率上差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但AMN患者24h尿蛋白定量水平、D-二聚體較IMN患者高，且血清白蛋白水平較IMN患者低，這提示AMN患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能較IMN患者高，因此臨床加強(qiáng)預(yù)防血栓栓塞的抗凝治療是必要。

本研究還發(fā)現(xiàn)，AMN組患者尿RBC高于IMN組，這種差異可能與AMN組患者腎臟病理有多種免疫球蛋白沉積以及系膜細(xì)胞增生等改變有關(guān)，而IMN患者病理多無(wú)上述改變。盡管如此，兩組患者腎病綜合征發(fā)生率均不足50%，這與文獻(xiàn)報(bào)道70%～85%IMN表現(xiàn)為腎病綜合征相差較大[7]。因此臨床上對(duì)年齡在40歲以上，表現(xiàn)為非腎病性大量蛋白尿，伴或不伴血尿者，均應(yīng)行腎活檢，除外MN的可能，尤其是伴有血尿者，還需排除AMN。

臨床普遍認(rèn)為，AMN存在繼發(fā)原因的可能性大，如自身免疫性疾病、乙型肝炎、腫瘤、藥物及毒物。部分AMN患者在后期的隨訪過(guò)程中，可能出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特征性表現(xiàn)，或一些免疫指標(biāo)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果以及腫瘤發(fā)現(xiàn)等[8]。本研究中兩組患者血清ANA陽(yáng)性率比較雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但AMN的ANA陽(yáng)性率還是大于IMN組患者；結(jié)合免疫熒光檢查，與IMN相比，AMN更易出現(xiàn)多種免疫球蛋白和補(bǔ)體免疫熒光的陽(yáng)性，甚至出現(xiàn)“滿(mǎn)堂亮”表現(xiàn)，且熒光強(qiáng)度更強(qiáng)，電鏡檢查則提示多處電子致密物沉積，包括上皮下、系膜區(qū)及基底膜。既往研究認(rèn)為IMN的IgG亞型以IgG4為主[9-11]，本研究也證實(shí)IMN組IgG4表達(dá)的陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于其他亞型。而AMN則表現(xiàn)為多種IgG亞型混合沉積，目前認(rèn)為是由于不同病因的MN各自參與的免疫途徑不同，但尚缺乏有關(guān)不同繼發(fā)病因與IgG亞型關(guān)聯(lián)的報(bào)道。PLA2R陽(yáng)性率雖然在這兩種類(lèi)型MN中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但AMN患者陽(yáng)性率也高達(dá)69.6%，因此認(rèn)為PLA2R的表達(dá)與否不能作為AMN可靠的鑒別診斷指標(biāo)。有研究也指出PLA2R在AMN和IMN鑒別中靈敏度較高，但特異度較低[12]。此外需要重視的是，腎活檢時(shí)兩組患者腎功能均正常，腎小球球性硬化程度均較輕，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但發(fā)現(xiàn)AMN患者腎小管間質(zhì)急性及慢性病變均較IMN患者重，尤其表現(xiàn)在急性及慢性病變的中、重期。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)AMN患者的尿NAG水平較IMN組高，這提示，AMN的預(yù)后要比IMN差。因此，對(duì)于AMN的治療要采取比IMN更積極的方法，更不能忽視AMN病因的尋查。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，AMN在臨床特征和病理改變上均與IMN存在差異，尤其在24h尿蛋白定量、血清白蛋白以及腎小管間質(zhì)改變上，這提示AMN的發(fā)病機(jī)制及疾病預(yù)后可能不同于IMN，需臨訂進(jìn)一步深入研究，合理地制定AMN治療方案，改善預(yù)后。

[1] 王瑞石,劉志紅,陳燕,等.腎小球膜性病變的病因分析及流行病學(xué)特點(diǎn)[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2006,15(5):416-421.

[2] Chukg J SLH.Renaldisease:classification and atlas ofglomerular disease[M].Tokyo:lgaku Shoin,1982:127-149.

[3] 陳惠萍,朱茂艷,曾彩虹.狼瘡性腎炎伴血栓性微血管病[J].腎臟病與透析腎移植雜志,1998,7(4):389-393.

[4] 劉暢,宋旭東.不典型膜性腎病的病理特點(diǎn)分析[J].中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2014(2):139-140.

[5]Howman A,Chapman T L,Langdon M M,et al.Immunosuppression for progressive membranous nephropathy:a UK randomised controlled trial[J].Lancet,2013,381(9868):744-751.

[6] Kong D,Wu D,Wang T,et al.Detection of viral antigens in renal tissue of glomerulonephritis patients without serological evidence of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection[J].International Journal of Infectious Diseases Ijid Official Publication of the International Society for Infectious Diseases,2013,17(7):e535-e538.

[7] 余學(xué)清,楊瓊瓊.特發(fā)性膜性腎病的治療[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2003,23(5):261-263.

[8] Adu D,Williams D G,Taube D,et al.Late onset systemic lupus erythematosus and lupus-like disease in patients with apparent idiopathic glomerulonephritis[J].Quarterly Journal of Medicine,1983,52(208):471-487.

[9] 管音,李航.自身抗原、抗體與IgG亞型在膜性腎病中的意義[J].中華腎臟病雜志,2014,30(8):634-638.

[10] 管音,李航,羅娜,等.腎小球免疫熒光IgG亞型在特發(fā)性膜性腎病和繼發(fā)性膜性腎病中的不同表現(xiàn)[J].中華腎臟病雜志,2014,30(2):85-91.

[11] 湯絢麗,魯盈,朱曉玲,等.IgG亞型在鑒別膜性腎病病因中的意義[J].中華腎臟病雜志,2010,26(8):634-636.

[12] 韓偉霞,高麗芳,王瑩,等.IgG亞型及M型磷脂酶A2受體在膜性腎病中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)藥物與臨床,2016,16(3):310-314.

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)計(jì)量單位的要求

本刊執(zhí)行GB 3100～3102-1993《量和單位》中有關(guān)量、單位和符號(hào)的規(guī)定及其書(shū)寫(xiě)規(guī)則，具體執(zhí)行可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社編寫(xiě)的《法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》。注意單位名稱(chēng)與單位符號(hào)不可混用。組合單位符號(hào)中表示相除的斜線多于1條時(shí)應(yīng)采用負(fù)數(shù)冪的形式表示，組合單位中斜線和負(fù)數(shù)冪亦不可混用，如ng/kg/min應(yīng)采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在敘述中應(yīng)先列出法定計(jì)量單位數(shù)值，括號(hào)內(nèi)寫(xiě)舊制單位數(shù)值；如果同一計(jì)量單位反復(fù)出現(xiàn)，可在首次出現(xiàn)時(shí)注出法定與舊制單位換算系數(shù)，然后只列法定計(jì)量單位數(shù)值。血壓仍以mmHg表示。

本刊編輯部

Comparison of clinicopathological features between atypical membranous nephropathy and idiopathic membranous nephropathy

GAO Liangyun,ZHAI Xiaoling,QIU Yi,et al.Department of Nephrology,Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou 310007,China

ObjectiveTo compare the clinicopathological characteristics of atypical membranous nephropathy(AMN)and idiopathic membranous nephropathy(IMN). Methods Seventy nine patients with AMN and 134 patients with IMN were enrolled in the study.The general information,clinical manifestations,laboratory findings,renal pathology were compared between two groups. Results Compared with IMN group,the age of patients with AMN was younger and the incidence of nephrotic syndrome was higher(all P＜0.05).There were no significant differences in gender,body weight,BMI and incidence of hypertension,acute renal injury,thrombosis and embolism between two groups(all P＞0.05).The urine RBC count,24h urinary protein quantification,urine NAG and D-dimer were higher and serum albumin was lower in AMN group than those in IMN group(all P＜0.05).There was no significant difference in levels of triglyceride,cholesterol,serum uric acid,serum creatinine,eGFR,IgG,IgA,IgM,C3,C4,CRP and positive rates of HBsAg,HBeAg,and antinuclear antibody(all P＞0.05).There was no significant difference in the proportion of glomerular sclerosis between the two groups(P＞0.05).The acute and chronic tubulointerstitial injury was more sever pathologically in patients with AMN(P＜0.05).The positive expression rates of IgA,IgM,C4,C1q,IgG1,IgG2 and IgG3 in renal tissue were significantly higher and the positive expression rates of IgG4 and PLA2R were significantly lower in AMN than those in IMN(all P＜0.05).Compared with the IMN group,the electron dense granules were more frequently observed in the mesangial area and glomerular basement membrane in AMN group(P＜0.05). Conclusion The clinicopathological characteristics of AMN are different from those of IMN,suggesting that the pathogenesis and disease prognosis may be different between AMN and IMN.

Atypicalmembranous nephropathy Idiopathic membranous nephropathy Clinic-pathologicalfeatures

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.19.2017-949

杭州市衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016A54）

310007 杭州市中醫(yī)院（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院）腎內(nèi)科

程曉霞，E-mail：xiaolangyun@foxmail.com

2017-04-25）

（本文編輯：李媚）