清胰化積方：抑制胰腺癌干細(xì)胞自我更新和增殖分化

胰腺癌是一種惡性程度很高、診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，5年生存率始終徘徊在5%左右，晚期胰腺癌罕見5年生存，缺乏有效治療手段，臨床療效至今仍不理想。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科劉魯明教授領(lǐng)銜的課題組，前期通過文獻(xiàn)梳理、證候調(diào)研、臨床驗證等環(huán)節(jié)，明確胰腺癌中醫(yī)病機(jī)為"濕熱蘊(yùn)結(jié)"，確立了“清熱化濕”的診療法則，創(chuàng)立了治療基本方“清胰化積方”。

通過探索并明確清胰化積方中的有效成分作用點，劉魯明教授領(lǐng)銜的課題組初步證明了使用清胰化積方的胰腺癌患者長期帶瘤生存的關(guān)鍵機(jī)制——抑制胰腺癌干細(xì)胞自我更新和增殖分化，為臨床用藥指明了方向，改善了臨床療效，提高了辨證論治的精準(zhǔn)度。該項目成果榮獲2016年上海市科技進(jìn)步一等獎。

——編者

清胰化積方，讓胰腺癌患者活得更長

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科教授劉魯明

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，預(yù)后極差。近十年來，胰腺癌在中國的發(fā)病率逐年遞增。盡管診斷技術(shù)較以往有了很大進(jìn)步，但胰腺癌患者在被發(fā)現(xiàn)時能接受手術(shù)的概率仍只有20%左右。即使行根治性手術(shù)切除的患者，5年生存率也不佳。更為可怕的是，有一部分行根治性手術(shù)切除的患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生存時間少于1年。如何才能提高胰腺癌患者的生存質(zhì)量，達(dá)到改善并延長患者5年生存率的目的呢？

中醫(yī)藥：在“帶瘤生存”治療模式中特色鮮明

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)既往長期以“無瘤生存”為目標(biāo)，采用手術(shù)或放療、化療等手段，擬徹底切除腫瘤或清除體內(nèi)所有腫瘤細(xì)胞。然而事實證明，治療的結(jié)果往往是腫瘤的造血系統(tǒng)、免疫功能受到嚴(yán)重破壞，殘留的腫瘤細(xì)胞得以存活，進(jìn)而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，甚至出現(xiàn)“病未愈、人先亡”的悲劇。在眾多腫瘤尚無法根治的情況下，能否把腫瘤轉(zhuǎn)變成能夠控制、不會致命、患者可以與之共存的慢性疾病呢？“帶瘤生存”的治療模式由此被醫(yī)學(xué)界引入。

“帶瘤生存”，即努力使人體和腫瘤處于一個相對平衡的狀態(tài)，也就是盡量使腫瘤細(xì)胞處于“靜止”或“休眠”狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，患者一般狀況良好，可以獨立生活甚至工作，病情在一定時期內(nèi)穩(wěn)定并趨于好轉(zhuǎn)，生存質(zhì)量得到提高，生存時間得以延長。長期臨床實踐表明，中醫(yī)藥在“帶瘤生存”的治療模式中特色鮮明，具有極大的優(yōu)勢。此外，值得一提的是，目前，雖然胰腺癌的新藥臨床試驗追求客觀有效率、無瘤生存等，但也開始重視對帶瘤生存和總生存期的評價，這與中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌的長期帶瘤生存的觀點相一致，與中醫(yī)“整體觀”的臨床治療理念不謀而合。

腫瘤是有生命的邪氣，體陰而用陽。腫瘤對局部和全身的影響存在著顯著的不均衡性，局部多實多熱，全身多虛多寒。過度使用清熱解毒、活血化瘀等攻伐類藥物，可使本體更虛；貿(mào)然使用滋陰溫陽的藥物，則可使腫瘤滋生更為旺盛。即滋陰壯其體，溫陽助其用。注重中醫(yī)養(yǎng)生，防治胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，治療上應(yīng)局部與全身分階段、擇時機(jī)共同治療，通過局部治療減輕腫瘤負(fù)荷，再通過中醫(yī)調(diào)理氣機(jī)，增強(qiáng)人體正氣，改變機(jī)體狀態(tài)，盡量使腫瘤不生長。

整體+局部：提高中晚期胰腺癌患者帶瘤生存期

由于中藥治療根除癌灶及殺滅癌細(xì)胞的近期作用較弱，需要一段較長的時間才能顯現(xiàn)療效，故我們提出，手術(shù)無法切除的胰腺癌患者應(yīng)采取整體和局部相結(jié)合的中西醫(yī)綜合治療模式，在治療初期宜先采用放化療為主、中藥為輔的治療方法，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行“快速打擊”后，再以中藥長期維持，充分發(fā)揮兩種治療方法的優(yōu)勢，延緩疾病進(jìn)展，提高遠(yuǎn)期療效。

為尋找影響中晚期胰腺癌預(yù)后的因素，并確定有效的治療模式，我們進(jìn)行了單因素分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤分期、肝轉(zhuǎn)移、CA19-9≥500單位/毫升、阻塞性黃疸、消瘦、消化道出血、區(qū)域性動脈化療、胰腺腫瘤三維適形放療、清胰化積中藥治療這些因素對預(yù)后的影響具有顯著性意義。清胰化積中藥與動脈灌注化療、放療聯(lián)合治療晚期胰腺癌具有協(xié)同作用，可以延長患者生存期，改善臨床受益率，并可能提高治療有效率，且不增加放化療不良反應(yīng)?？梢哉f，這是一種安全、有效的晚期胰腺癌治療方案。

清胰化積方：使患者1年生存率達(dá)25.0%

清胰化積方由半枝蓮、白花蛇舌草、蛇六谷、絞股蘭、白豆蔻組成，其中，半枝蓮清熱解毒、化濕消腫為君，白花蛇舌草、蛇六谷化痰散結(jié)為臣，絞股蘭扶助正氣為佐，白豆蔻化濕和胃、行氣寬中為使，全方共奏清熱解毒、化濕散結(jié)之功。研究證明，以清熱、化濕為主要治法的清胰化積方具有抗胰腺癌及抗胰腺癌肝轉(zhuǎn)移、抑制血清中促炎癥因子的作用，以清胰化積方為基礎(chǔ)，辨證與辨病相結(jié)合論治晚期胰腺癌，可取得顯著療效，緩解癥狀，改善生存質(zhì)量，延長生存時間。

研究證實，以清胰化積方為主綜合治療的患者，1年生存率為25.0%，3年生存率為14.1%，5年生存率為8.4%；晚期患者口服中藥聯(lián)合放化療，生存期明顯延長，且不良反應(yīng)少。此方法療效明顯優(yōu)于國內(nèi)外類似研究，且治療費(fèi)用低，具有重大的臨床意義。

總之，中醫(yī)藥治療以其獨特的療效在腫瘤治療中的地位越來越突出。通過辨證論治使機(jī)體活動達(dá)到新的平衡——“帶瘤生存”，這常常是中醫(yī)藥取得較好療效的表現(xiàn)，也體現(xiàn)了中醫(yī)治療腫瘤“以人為本”的特色。同時，中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌的研究，強(qiáng)調(diào)高效、實用、綜合、全面，從拾遺補(bǔ)缺開始，向綜合全面發(fā)展?？梢灶A(yù)言，中西醫(yī)結(jié)合抗胰腺癌研究將呈現(xiàn)越來越熱的局面，中西醫(yī)藥結(jié)合在胰腺癌治療中的作用亦將逐步明確。

“中藥-微環(huán)境-腫瘤”模式，為中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌奠定理論基礎(chǔ)

最新研究表明，胰腺癌是一個由外源性刺激或內(nèi)源性基因變異所致的病理變化過程，應(yīng)從宏觀、微觀以及整體觀念來理解。宏觀表現(xiàn)為中醫(yī)的證候，而其微觀和客觀層面則表現(xiàn)為腫瘤所處的微環(huán)境變化及其所引起的機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化。為此，我們確立了中醫(yī)證候--微環(huán)境--腫瘤表型的對應(yīng)關(guān)系，為胰腺癌的中西醫(yī)結(jié)合個體化治療提供重要線索；同時，我們進(jìn)一步完善胰腺癌中醫(yī)藥作用模式，在傳統(tǒng)“中藥-腫瘤”直接作用模式基礎(chǔ)上，提出“中藥-微環(huán)境-腫瘤”間接作用模式，為發(fā)展胰腺癌中西醫(yī)結(jié)合治療奠定了必要的理論基礎(chǔ)。endprint