郭油油 李詠梅 劉 義 韓永良 尹 平 廖 旦

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016）

纖維示蹤成像技術對多發(fā)性硬化引起的三叉神經痛病人的影像學研究*

郭油油 李詠梅△劉 義 韓永良 尹 平 廖 旦

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016）

目的：三叉神經痛(trigeminal neuralgia, TN)是多發(fā)性硬化癥狀之一。應用擴散張量成像纖維示蹤(Diffusion tensor imaging fi ber tracer technology, DTI-FT)技術研究多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)無神經血管原因、無可視三叉神經病灶，但有TN癥狀病人的神經纖維微觀結構改變，并探討其臨床應用價值。方法收集MS三叉神經痛病人20例及健康對照組20例，兩組年齡、性別相符，利用纖維示蹤技術追蹤所有被試兩側三叉神經纖維走行，比較MS三叉神經痛組和健康對照組的雙側纖維追蹤圖及纖維束的部分各向異性(Fractional anisotropy, FA)和表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coef fi cient, ADC)，并將MS組感興趣區(qū)FA、ADC分別與臨床擴展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability states scale, EDSS)評分、病程行Pearson相關分析。結果：MS組患TN側與健側與健康對照組病人相比、患TN側與健側相比，F(xiàn)A值降低，差別均具有統(tǒng)計學意義(P ＜ 0.05)；MS組患側與健康對照組相比、健側與健康對照組相比，ADC值差別均具有統(tǒng)計學意義(P ＜ 0.05)，但患TN側與健側相比，ADC值差別無統(tǒng)計學意義。FA值和臨床EDSS評分、病程具有負相關性(P ＜ 0.05），ADC與臨床數(shù)據(jù)無相關性。結論：MS病人不僅患TN側三叉神經DTI參數(shù)存在異常，健側亦存在異常，DTI可發(fā)現(xiàn)常規(guī)磁共振檢測不到的微觀損傷，為臨床MS三叉神經功能損傷提供直接證據(jù)、揭示病理改變。

多發(fā)性硬化；三叉神經痛；纖維示蹤成像；3D-超快速循環(huán)穩(wěn)態(tài)進動成像

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是累及中樞神經系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以中樞神經系統(tǒng)白質脫髓鞘為主要特點。三叉神經痛(Trigeminal neuralgia, TN)是三叉神經感覺纖維支配區(qū)域反復發(fā)作的短暫性電擊樣劇痛，神經血管壓迫是引起原發(fā)性TN的最常見病因[1]。然而TN亦可表現(xiàn)為許多其他神經系統(tǒng)疾病的一種癥狀存在，如MS，稱之為癥狀性TN，MS部分病人病程中同時伴有三叉神經痛癥狀，為MS相關性TN。MS相關性TN病因目前尚不清楚。既往研究多傾向于運用磁共振神經血管成像特殊序列如3D-TOF、3D- FIESTA研究神經血管因素所致TN的成像特點[2]。DTI (diffusion tensor imaging fi ber tracer technology)作為一種目前唯一可以活體無創(chuàng)的顯示腦白質纖維走行、敏感檢測纖維顯微病變的成像技術，近年來已有通過DTI技術研究神經血管壓迫性TN發(fā)現(xiàn)血管壓迫處神經纖維微觀損傷的文獻報道，但甚少有關于MS相關性TN的研究。因此，本研究的目的是借助DTI纖維示蹤成像技術結合3D-FIESTA序列評價MS相關性TN的三叉神經成像特點，尋找MS三叉神經微觀結構損傷，并探討其可能病因及在臨床的應用價值。

方 法

1.一般資料

MS組：2010年12月至2015年12月就診于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科的20例MS病人。同時選取20例年齡、性別相仿的健康志愿組為對照組。20例MS病人均滿足McDonald診斷標準[3]，均伴有三叉神經痛癥狀；常規(guī)MRI檢查三叉神經無可視病灶，同時排除神經血管、腫瘤、動脈瘤可能引起三叉神經痛的因素，無明確缺血灶、梗死、腫瘤、萎縮等異常；無明確神經、精神系統(tǒng)疾病史。所有MS病人行EDSS評分。受試者均為右利手，受試時均簽署知情同意書。本研究獲得重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生物醫(yī)學倫理委員會批準。

2.MRI掃描和圖像分析

采用GE Signa HDxt 3.0T MR掃描系統(tǒng)，8通道標準頭線圈；掃描序列按照MS診斷小組中心指定標準[4]。3D-FIESTA序列參數(shù)：TR/TE=4.5/1.8 ms，層厚0.6 mm，反轉角60度，無間隔掃描；DTI采用單次激發(fā)自旋回波平面回波(spin echo echo-planar imaging, SE-EPI)序列：TR 15 000 ms，TE 86.8 ms，F(xiàn)OV 24 cm ×24 cm，矩陣 128×128，層厚 2.0 mm，層數(shù) 56層，b值取0和1 000 s/mm2， 30個擴散敏感梯度方向。掃描完成后由兩位經驗豐富的影像診斷醫(yī)生據(jù)MRI 3D-FIESTA成像原始圖像傳至GE的AW工作站行MPR技術后處理后確認MS受試者無血管壓迫。

3.DTI圖像后處理

（1）感興趣區(qū)的選擇：本實驗選擇三叉神經根入口處(root entryzone, REZ)腦池段作為感興趣區(qū)(regions of interest, ROI)，來探測無可視三叉神經病灶的MS病人可能存在的神經微觀損傷。首先根據(jù)3D-FIESTA成像結果精確定位三叉神經位置，再應用 MRICroN 軟件勾畫三叉神經 ROI，ROI單位體素大小約4 mm2± 0.10 mm2，在三叉神經腦池段自腦干發(fā)出的0、1、3和5 mm的4個連續(xù)層面依次勾畫ROI，用于下一步纖維追蹤。為了使ROI更為準確，此步驟由兩位熟悉軟件的醫(yī)生操作完成，所有工作重復三次。

（2）纖維示蹤：首先采用MRIcroN軟件將DTI原始DICOM文件轉換成Analyze文件，再使用SPM8軟件對其進行標準化，將標準轉化的圖像讀入DTI track纖維示蹤軟件，依次讀入每個個體空間ROI，追蹤穿過所有個體的ROI（最小纖維長度：10 mm，最小FA值：0.2），最后分別計算MS組TN患側和正常側ROIs的FA、ADC值及正常對照組的雙側三叉神經的FA、ADC值。

4.統(tǒng)計分析方法

采用SPSS 18.0.2軟件進行統(tǒng)計學分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差(±SD)表示。首先對所測得每組DTI數(shù)據(jù)分別進行Kolmgorov-Smirnov正態(tài)性檢驗，在滿足正態(tài)分布的前提下，首先MS組未患TN側FA、ADC值分別與患TN側值進行雙樣本t檢驗，再對MS組TN側和患TN側的FA、ADC值分別與正常對照組行雙樣本t檢驗。最后采用Pearson相關性分析方法，分析每個MS病人ROI的FA、ADC值與EDSS評分、病程間的相關性（P ＜ 0.05）。

結 果

1.臨床表現(xiàn)

MS組中，男8例，女12例，平均年齡35.75±6.36歲，17例（85.0%）為單側TN，3例（15.0%）為雙側TN， 2例以TN為MS首發(fā)癥狀，11例（55.0%）伴有面部緊箍不適感或感覺減退。臨床EDSS評分平均得分為3.32±1.56(1.00～7.90)，平均病程22.00 (5～70)月。

2.MRI平掃和DTI成像結果：

20例MRI平掃及3D-FIESTA圖像均無三叉神經受累征象的可視病灶（見圖1B），9例有側腦室周圍的典型垂直脫髓鞘病灶（見圖1A），1例有腦干內異常信號。DTI彩色FA圖（見圖1C）及纖維追蹤結果與ADC的融合圖像（見圖1D）可見雙側三叉神經腦池REZ段走行。MS組TN患側FA/ADC平均值為0.33±0.128/2.099±0.084，MS組健側 FA/ADC平均值為0.393±0.006/2.102±0.015，正常對照組雙側 FA/ADC均值為 0.450±0.094/1.623±0.007。FA患TN側與健康對照組（P = 0.026）、健側與健康對照組相比（P = 0.032），患側跟健側（P = 0.039）、FA值均降低，差別均具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；MS組患側與健康對照組相比（P = 0.025）、健側與健康對照組相比（P = 0.044），ADC值差別均具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），但患TN側與健側相比（P = 0.51），ADC值差別無統(tǒng)計學意義。

3.ADC值和臨床數(shù)據(jù)的相關性

本組研究顯示臨床EDSS評分、病程與三叉神經REZ段的FA值負相關，ADC值與EDSS評分、病程均無明顯相關性。

討 論

1.MS相關性TN概述

MS是以白質脫髓鞘改變?yōu)椴±砘A的中樞神經系統(tǒng)疾病，視力障礙、肢體無力、感覺異常為其常見臨床癥狀[5]。自1966年Olafson等[6]在一例多發(fā)性硬化病人尸解中發(fā)現(xiàn)三叉神經根起始處有硬化灶，TN作為一種神經疼痛綜合征越來越被發(fā)現(xiàn)并不少見的存在于MS病人中。文獻報道約1%的MS病人病程中伴有TN或以TN為首發(fā)癥狀，具有發(fā)病年齡較原發(fā)性TN更早、多呈雙側性的特點，原發(fā)TN患病年齡范圍為48～56歲[7]。本組病例中，發(fā)病年齡29～42歲，明顯早于文獻報道的原發(fā)TN年齡。20例中3例（15.0%）為雙側TN， 2例TN為MS首發(fā)癥狀。同時發(fā)現(xiàn)11例伴有面部感覺的異常，表現(xiàn)為面頰部緊箍不適感或感覺減退。既往研究認為MS相關性TN相較原發(fā)性TN更容易出現(xiàn)面部感覺的缺失（13.0%～37.2%），且在典型TN發(fā)作性疼痛過程中，出現(xiàn)不典型的面部疼痛頻率更高。MS相關性TN大多數(shù)于面部疼痛之前就長期存在著MS，但也有確診MS之前以TN為單獨癥狀情況，故臨床鑒別和治療往往較為困難[8]。

2.MS相關性TN的DTI研究

盡管目前MS相關性TN的病理生理機制尚未完全清楚，但國內外普遍接受的理論是MS病人TN的出現(xiàn)是由于炎性脫髓鞘病變累及腦橋三叉神經傳導通路三叉神經根入口處(REZ)的結果[9]。常規(guī)磁共振可以檢測出少部分MS腦干內、三叉神經根入口處(REZ)的病變，呈T2加權像的高信號病灶，陽性率和敏感性均較低。本組病例腦干內僅1例表現(xiàn)為異常信號，研究證實，腦干內異常病灶并不常常伴隨MS相關性TN病人，仍然大部分病例MRI檢查為陰性結果[10]。DTI是一種可以充分表達水分子在組織內的彌散特性、獲得組織的微觀結構改變信息技術，由于神經纖維較其他組織更容易體現(xiàn)水分子的各向異性，故最早運用于中樞神經系統(tǒng)白質病變。既往研究認為DTI參數(shù)FA值的改變與腦組織的軸突和樹突的斷裂損傷有關，主要表現(xiàn)為FA值降低。2002年最早有學者[11]采用DTI成功顯示了顱神經纖維束，與手術解剖結構相對應，使DTI對顱神經的深入研究成為可能。Shunrou等[12]對血管壓迫因素所致TN的DTI研究證實存在三叉神經根入口處的FA值降低、ADC升高具有統(tǒng)計學差異；且患TN側FA值低于正常側，ADC高于正常側；然而也同時發(fā)現(xiàn)未患TN側相較于健康對照組也存在微觀結構的改變。推測患側FA值改變可能與血管壓迫三叉神經導致神經細胞軸突腫脹、髓鞘破壞，改變了水分子的彌散特性有關。我們的研究發(fā)現(xiàn)，MS相關性患TN側和未患TN側的三叉神經FA值均低于健康對照組，ADC高于對照組，提示了MS三叉神經REZ段存在常規(guī)磁共振檢測不到的微觀損傷。同時也發(fā)現(xiàn)患側的FA值略低于對側，但兩側ADC值相較無統(tǒng)計學差異，與前人對血管壓迫性TN的研究結果有不同之處，這可能是由于MS相關性TN與神經血管壓迫性TN存在不同的病理生理機制所致[13]。神經血管壓迫性TN主要是由于血管壓迫的反復機械刺激使得神經纖維髓鞘的丟失和再生，破壞了正常的疼痛傳導通路而引起。而MS相關性TN可能為三叉神經REZ段的脫髓鞘硬化斑累及腦橋的感覺神經根所致，血管壓迫性TN對酞胺瞇嗦類藥物或微血管減壓術治療敏感，但MS相關性TN對藥物療效反應差且禁用手術[13]。雖然二者癥狀表現(xiàn)相似，但臨床疾病早期鑒別困難，尤以TN為主要癥狀或首發(fā)癥狀的MS病人容易誤診、延誤診治，故尋找二者的理想鑒別方法顯得尤為重要[14]。因此，本研究中MS病人三叉神經雙側FA、ADC值的統(tǒng)計學差異不明顯的征象或可特供一種與血管壓迫TN的影像學鑒別方法。

表1 MS組患TN側和對照組FA、ADC比較（±SD）Table 1 FA /ADC value comparison of MS with TN side trigeminal nerve in MS group and trigeminal nerve in the control group (±SD)

表1 MS組患TN側和對照組FA、ADC比較（±SD）Table 1 FA /ADC value comparison of MS with TN side trigeminal nerve in MS group and trigeminal nerve in the control group (±SD)

DTI 參數(shù)DTI parameters P值P value FA 0.33±0.128 0.450±0.094 0.026 ADC 2.099±0.084 1.623±0.007 0.025 MS患TN側MS with TN side健康對照組Healthy group

表2 MS組健側和對照組FA、ADC比較（±SD）Table 2 FA /ADC value comparison of MS without TN side trigeminal nerve in MS group and trigeminal nerve in the control group (±SD)

表2 MS組健側和對照組FA、ADC比較（±SD）Table 2 FA /ADC value comparison of MS without TN side trigeminal nerve in MS group and trigeminal nerve in the control group (±SD)

DTI 參數(shù)DTI parameters P值P value FA 0.393±0.006 0.450±0.094 0.032 ADC 2.102±0.015 1.623±0.007 0.044 MS健側MS without TN side健康對照組Healthy group

圖1 MS病人，男，36歲，TN伴肢體乏力6月余A：MRI TIWI見垂直于側腦室旁的脫髓鞘病灶(箭頭示）； B：雙側三叉神經橋池段距腦干3mm層面3DFIESTA圖像，未見明顯血管壓迫征象（箭頭示）； C：同一層面三叉神經DTI彩色FA（箭頭示）；D：同一層面三叉神經纖維追蹤與ADC圖像的融合圖（箭頭示）Fig.1 Patients with MS, man, 36 years old A: The T1WI,show high signals in Lateral ventricle zone; B: The section from the brainstem trigeminal nerve bridge pool 3 mm level 3DFIESTA image, no obvious signs of vascular compression (arrow); C: The DTI of the trigeminal nerve radiation; D: The ADC image of the radiation.

圖2 MS患TN、健側和健康對照組的FA、ADC值的中位數(shù)及四分位范圍（25%-75%）Fig.2 The median and interquartile range of FA, ADC values of MS with TN group, the contralateral and healthy control group（25%-75%）

3.DTI參數(shù)FA/ADC值與臨床數(shù)據(jù)相關性

本組研究顯示臨床EDSS評分、病程與三叉神經REZ段的FA值負相關，F(xiàn)A值越低，EDSS評分越高，臨床癥狀越重。然而ADC值與EDSS評分、病程均無明顯相關性，這可能揭示了FA值是評價三叉神經纖維損害程度更為優(yōu)越的參數(shù)[15]。另外，EDSS評分只是神經系統(tǒng)損壞的評估的一部分，因此三叉神經DTI參數(shù)與ADC評分無相關性亦為一種可能。

綜上所述，結合本研究和既往學者研究，F(xiàn)A值是可以敏感反應MS病人三叉神經纖維微觀損傷的DTI參數(shù)，能提供常規(guī)MRI檢查不能檢測到的MS潛在病灶信息，具有重要價值。本研究的局限性之處在于研究對象數(shù)量仍有限，且缺乏組織病理學資料的對照，但這仍然是目前較難以解決的問題，有待進一步的探索研究。

[1]曾明慧, 傅先明, 姜曉峰. 原發(fā)性三叉神經痛發(fā)病機制研究進展. 中國臨床神經外科雜志, 2012,9(1):55 ～ 57.

[2]Polman CH. Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria. Annals of neurology. Annals of Neurology, 2010, 58(6):840 ～846.

[3]Desouza DD, Mojgan H, Davis KD. Abnormal trigeminal nerve microstructure and brain white matter in idiopathic trigeminal neuralgia. Pain?, 2014,155(1):37 ～ 44.

[4]Liu Y, Mitchell PJ, Kilpatrick TJ, et al. Diffusion tensor imaging of acute inflammatory lesion evolutionin multiple sclerosis. J Clin Neurosci, 2012, 19:1689 ～ 1694.

[5]熊華，李詠梅，曾春, 等. 功能磁共振成像觀察復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者運動相關腦區(qū)的局部一致性. 中國醫(yī)學影像技術, 2015, 31(3):327 ～ 330.

[6]Olafson RA, Rushton JG, Sayre GP. Trigeminal neuralgia in a patient with multiple sclerosis. An autopsy report. J Neurosurg, 1966, 24(4):755 ～ 759.

[7]Yaou L, Jiping L, Helmut B, et al. Microstructural abnormalities in the trigeminal nerves of patients with trigeminal neuralgia revealed by multiple diffusion metrics. Eur Radiol, 2013, 82(5):783 ～786.

[8]Hooge JP, Redekop WK. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Neurology, 1995, 45(7):1294 ～ 1296.

[9]Qin Z, Liu Z L, Qu CC, et al. Preoperative demonstration of neurovascular relationship in trigeminal neuralgia by using 3D FIESTA sequence. Magnetic Resonance Imaging, 2012, 30(5):666 ～ 671.

[10]Swinnen C. MRI characteristics of trigeminal nerve involvement in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis & Related Disorders, 2013, 2(3):200 ～ 203.

[11]Sugiyama A, Mori M, Masuda H, et al. Trigeminal root entry zone involvement in neuromyelitis optica and multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences,2015, 355(1-2):147 ～ 149.

[12]Shunrou F, Makoto S, Tsukasa W, et al. High‐resolution Diffusion Tensor Imaging for the Detection of Diffusion Abnormalities in the Trigeminal Nerves of Patients with Trigeminal Neuralgia Caused by Neurovascular Compression. J Neuro, 2010, 21(2):102 ～ 108.

[13]Solaro C, Uccelli MM. Management of pain in multiple sclerosis: a pharmacological approach. Nat Rev Neurol,2011, 7(9):519 ～ 527.

[14]李紅，陳建學，陳曉兵. 以三叉神經痛為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性硬化12例誤診分析. 中國實用神經疾病雜志，2011, 14(1):95 ～ 96.

[15]Balasa R, Bajko Z. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients: a clinical comparison of trigeminal neuralgia in patients with and without underlying multiple sclerosis. Rom Neurol, 2010, 9:68.

TRACTOGRAPHY STUDY OF THE TRIGEMINAL NERVE IN PATIENTS WITH TRIGEMINAL NEURALGIA DUE TO MULTIPLE SCLEROSIS*

GUO You-You, LI Yong-Mei△, LIU Yi, HAN Yong-Liang, YIN Ping, LIAO Dan
(Department of Radiology, the First Af fi liated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016,China)

Objective:Trigeminal neuralgia is one of the symptoms of multiple sclerosis (MS). In this study, we used diffusion tensor imaging fi ber tracer (DTI-FT) technology to investigate fi ber microstructure change of MS patients who have trigeminal neuralgia symptoms but without nerve vascular changes or apparent trigeminal nerve lesions, and explored its clinical application value.Methods:20 MS patients with trigeminal neuroglia and 20 age- and gender-matched and 20 healthy control group were recruited. DTI data were compared between these two groups. The relationships between the expanded disability states scale (EDSS) scores and DTI parameters of the interesting regions were further explored.Results:Comparing the controls and non-affected side with the TN affected side or comparing the affected side with the contralateral side, FA value was lower and the differences were statistically signi fi cant (P ＜ 0.05); Comparing the affected side and non-affected side of healthy controls, the difference of ADC was significantly decreased (P ＜ 0.05), but when comparing TN affected side with the contralateral side, no difference of ADC values was found. FA values and clinical EDSS scores have a negative correlation (P ＜ 0.05), but the ADC has no significant correlation with clinical data.Conclusion:Trigeminal DTI parameters were abnormal for MS patients not only in the TN affected side but also in the contralateral side. DTI can fi nd the microscopic damage that conventional MRI can not detect. At thesame time, DTI can provide direct evidence for clinical function of MS trigeminal nerve injury and reveal the pathological changes.

Multiples sclerosis (MS); Trigeminal neuralgia; Tractography; Three-dimensional fast imaging employing steady state acquisition (3D-FIESTA)

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.10.005

國家自然科學基金資助項目（81371523）；重慶市衛(wèi)生局資助項目（2011-1-031，2012-1-017）；國家臨床重點專科建設項目[(2013)544]

△通訊作者lymzhang70@aliyun.com