馬也娉 張錚 卓莉 楊悅 陳大鵬 戴沛霖 高紅梅 鄒古明 李文歌

·論著·

老年糖尿病腎病患者的臨床病理及預(yù)后分析

馬也娉 張錚 卓莉 楊悅 陳大鵬 戴沛霖 高紅梅 鄒古明 李文歌

目的分析老年糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)患者的臨床、病理特征及預(yù)后情況。方法回顧性分析2005年3月至2017年3月在中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科行腎穿刺活檢病理診斷為DN且臨床資料完整的25例老年患者，同時(shí)分析隨訪6～125個(gè)月的15例患者的預(yù)后情況。腎臟結(jié)局事件定義為肌酐倍增、需要維持性腎臟替代治療、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1或死亡。結(jié)果依據(jù)2010年美國腎臟病學(xué)會(huì)雜志發(fā)表的DN病理分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，25例老年DN患者中Ⅰ型1例(4%)，Ⅱa型2例(8%)，Ⅱb型6例(24%)，Ⅲ型 16例(64%)，Ⅳ型0例。Ⅲ型與Ⅰ型+Ⅱa型患者相比，eGFR明顯偏低(P<0.05)；Ⅱb型與Ⅰ型+Ⅱa型患者相比，eGFR明顯偏低(P<0.05)。Ⅱb型與Ⅲ型患者eGFR相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；Ⅲ型患者血紅蛋白明顯低于Ⅱb型患者(P<0.05)。15例老年DN患者隨訪超過6個(gè)月，8例發(fā)生腎臟結(jié)局事件，其中2例死亡，4例因進(jìn)展為終末期腎病接受維持性腎臟替代治療，2例僅發(fā)生肌酐倍增但尚未發(fā)生終末期腎病。老年DN患者腎功能穩(wěn)定的平均時(shí)間為35(23，47)個(gè)月，其中1、2、4年腎臟無事件累積生存率分別為84.8%、58.2%、31.1%。年齡、蛋白尿、血壓、心腦血管疾病和他汀類藥物與老年DN患者腎功能進(jìn)展密切相關(guān)。結(jié)論老年DN患者腎功能進(jìn)展較快，控制蛋白尿、血壓和心腦血管疾病的發(fā)生是治療的關(guān)鍵。

糖尿病腎??；老年；臨床；病理；預(yù)后

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[1]。腎活檢病理是診斷DN的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著腎活檢技術(shù)的不斷成熟，通過腎活檢明確診斷DN的老年患者逐漸增多。老年DN患者的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)和預(yù)后情況都有其特殊性。本研究對(duì)2005年3月至2017年3月在中日友好醫(yī)院經(jīng)腎活檢確診、資料完整的25例老年DN患者進(jìn)行回顧性分析，以探索老年DN患者的臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后情況。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2005年3月至2017年3月期間在中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科診斷為DN的老年患者25例。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合1997年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③接受過B超引導(dǎo)下經(jīng)皮腎組織穿刺活檢術(shù)，腎活檢確診為DN，排除合并其它非DN患者。

二、臨床資料

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、血壓、血糖、24h尿蛋白定量、血紅蛋白、血肌酐、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)(EPI公式[2])、糖尿病眼底、心腦血管并發(fā)癥等臨床資料。隨訪資料通過住院病歷、門診隨訪記錄及電話隨訪獲得，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月(6～125個(gè)月，中位隨訪時(shí)間39個(gè)月)的老年患者15例。腎臟結(jié)局事件定義為肌酐倍增、需要維持性腎臟替代治療、eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1或死亡。

三、腎活檢病理學(xué)檢查

所有患者均進(jìn)行光鏡、免疫熒光、電鏡檢查，光鏡檢查包括HE、PAS、PASM、Masson染色。所有評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均在PAS染色上進(jìn)行。依據(jù)2010年美國腎臟病雜志發(fā)表的DN病理分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型[3]：Ⅰ型，腎小球基膜(glomerular basement membrane, GBM)增厚，女性GBM>395 nm，男性GBM>430 nm，輕度或非特異性光鏡改變；Ⅱa型，輕度系膜增生，鏡下系膜增生>25%且系膜增生面積<毛細(xì)血管袢腔面積；Ⅱb型，重度系膜增生，鏡下系膜增生>25%且系膜增生面積>毛細(xì)血管袢腔面積；Ⅲ型，結(jié)節(jié)性硬化，至少有一個(gè)確定的K-W結(jié)節(jié)；Ⅳ型，腎小球硬化>50%。腎間質(zhì)纖維化與腎小管萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy, IFTA)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]：0分，無IFTA；1分，病變范圍<25%；2分，病變范圍25%～50%；3分，病變范圍>50%。腎間質(zhì)炎癥評(píng)分：0分，無炎癥浸潤；1分，炎癥浸潤僅局限于IFTA區(qū)域；2分，無IFTA區(qū)域也有炎癥浸潤。小動(dòng)脈玻璃樣變?cè)u(píng)分：0分，無玻璃樣變；1分，至少一個(gè)區(qū)域小動(dòng)脈玻璃樣變；2分，2個(gè)或以上區(qū)域小動(dòng)脈玻璃樣變。動(dòng)脈硬化評(píng)分：0分，無內(nèi)膜增厚；1分，內(nèi)膜增厚未超過中膜厚度；2分，內(nèi)膜增厚超過中膜厚度。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(范圍)表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)的兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較采用秩和檢驗(yàn)；分類變量以百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；利用Kaplan-Meier法計(jì)算患者的生存時(shí)間和腎臟存活時(shí)間；P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般臨床資料

25例老年DN患者中，男20例,女5例，年齡60～74歲，平均年齡(64.5±4.5)歲，平均糖尿病病程為(11.8±7.4)年，平均血肌酐為(151.1±68.8) μmol/L，平均eGFR為(47.5±21.1) ml·min-1·(1.73 m2)-1。25例老年DN患者中，5例失訪，5例隨訪<6個(gè)月，15例隨訪≥6個(gè)月，隨訪≥3年的有9例。

二、臨床病理特點(diǎn)

25例患者DN病理分型符合Ⅰ型1例(占4%)，Ⅱa型2例(占8%)，Ⅱb型6例(占24%)，Ⅲ型 16例(占64%)，Ⅳ型0例。因Ⅰ型患者只有1例，故與Ⅱa型合并分析。各型患者的糖尿病病程、血壓、24h尿蛋白定量、血清白蛋白及血糖水平無明顯差異。Ⅲ型與Ⅰ型+Ⅱa型患者相比，eGFR低(P<0.05)，Ⅱb型與Ⅰ型+Ⅱa型患者相比，eGFR低(P<0.05)。Ⅱb型與Ⅲ型eGFR無明顯差異。Ⅲ型與Ⅱb型患者相比，血紅蛋白低(P<0.05)。各型患者糖尿病眼底、高血壓、心腦血管疾病的發(fā)生無明顯差異。(表1)

表1 老年DN患者不同病理分型的臨床資料

注：與Ⅰ+Ⅱa 型組比較，aP<0.05；與Ⅱb 型組比較，bP<0.05

在總分為9分的腎小管間質(zhì)血管評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中，1～3分的輕型小管間質(zhì)病變者4例(占16%)，4～6分中度病變者15例(占60%)，7分以上病變較重者6例(占24%)。I型患者評(píng)分為3分；Ⅱa型患者評(píng)分5分；Ⅱb型患者評(píng)分5～7分，Ⅲ型患者評(píng)分3～7分。

三、隨訪及結(jié)局

15例隨訪≥6個(gè)月的老年DN患者中有2例死亡，均為開始腎臟替代治療后死亡(1例死于肺部感染， 1例死因不詳)；4例因進(jìn)展為終末期腎病后接受維持性腎臟替代治療，2例僅發(fā)生肌酐倍增尚未發(fā)生終末期腎病。

四、生存分析

老年DN患者平均生存時(shí)間97(64，131)個(gè)月，1、2、4年累積生存率分別為100%、91.1%、68.2%。老年DN患者腎臟無事件的平均生存時(shí)間為35(23，47)個(gè)月，1、2、4年腎臟無事件累積生存率分別為84.8%、58.2%、31.1%。

五、隨訪3年時(shí)老年DN的特征

9例患者腎穿據(jù)今超過3年，在隨訪3年時(shí)，5例未發(fā)生結(jié)局事件，4例發(fā)生腎臟結(jié)局事件。其中1例死亡，3例進(jìn)展為終末期腎病在接受維持性腎臟替代治療。未發(fā)生結(jié)局事件的患者腎小球病理分型均為Ⅲ型；腎小管評(píng)分，1分1例，2分2例，3分2例。發(fā)生結(jié)局事件的患者腎小球病理分型Ⅱb 型1例，Ⅲ型3例；腎小管評(píng)分，1分1例，2分1例，3分2例。兩組之間腎小球病理分型和腎小管評(píng)分無明顯差異。比較未發(fā)生結(jié)局事件和發(fā)生結(jié)局事件患者的臨床及治療情況，結(jié)果顯示年齡小、尿蛋白量少、血壓控制好、心腦血管事件發(fā)生率低、他汀類藥物使用的患者腎功能較穩(wěn)定。(表2)

表2 隨訪3年時(shí)患者的臨床特征及治療情況

注：與發(fā)生結(jié)局事件組比較，aP<0.05

討 論

腎小球損傷是DN腎臟病理損傷的特征性區(qū)域，2010年美國腎臟病學(xué)會(huì)雜志發(fā)表的DN病理分型標(biāo)準(zhǔn)的主要依據(jù)是腎小球病變。在本研究中，25例老年DN病理分型為Ⅰ型1例，Ⅱa型 3例，Ⅱb型6例，Ⅲ型16例，Ⅳ型 0例，以Ⅲ型DN患者所占比例最高，達(dá)64%，說明結(jié)節(jié)硬化型DN患者相對(duì)較多。Ⅲ型DN患者占多數(shù)的原因考慮與既往糖尿病患者的腎活檢指征有關(guān)。在DN早期，尚未出現(xiàn)尿檢異常時(shí)，很少進(jìn)行腎活檢；有典型的糖尿病病史以及典型DN表現(xiàn)時(shí)，臨床診斷明確者一般不行腎活檢；僅當(dāng)DN診斷不明確時(shí)，或可能合并其他原發(fā)性腎臟疾病時(shí)才行活檢病理檢查。安玉等[4]的研究顯示，隨著腎小球病變加重，蛋白尿呈增加趨勢(shì)，而eGFR逐漸下降。本研究隨著腎小球病變加重，eGFR逐漸下降，但蛋白尿無明顯差異，考慮與不同中心腎穿患者蛋白尿程度不同有關(guān)。

本研究顯示老年DN預(yù)后差，15例隨訪超過6個(gè)月的老年DN患者1、2、4年腎臟無事件累積生存率分別為84.8%、58.2%、31.1%。隨訪3年時(shí)，比較未發(fā)生結(jié)局事件的患者與發(fā)生結(jié)局事件患者的臨床病理及治療情況，發(fā)現(xiàn)年齡、蛋白尿、血壓、心腦血管事件及他汀類藥物與患者腎功能密切相關(guān)。蛋白尿、高血壓是公認(rèn)的影響DN預(yù)后的危險(xiǎn)因素[5-8]，本研究也提示尿蛋白量小及血壓控制好的老年DN患者腎功能穩(wěn)定。Nielsen等[9]的研究觀察到他汀類藥物能降低糖尿病腎病的發(fā)生率。我們的研究也顯示，他汀類藥物對(duì)DN有腎臟保護(hù)作用，原因可能主要與他汀類藥物治療降低血清膽固醇水平、防治動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。他汀類藥物對(duì)糖尿病腎病患者還有獨(dú)立于降脂之外的降低尿白蛋白排泄率的作用，是其腎臟保護(hù)作用的機(jī)制之一[10]。

腎臟病理對(duì)判斷腎臟預(yù)后有指導(dǎo)意義。腎小球病變是DN特征性病變。Mise等[11]對(duì)205例DN患者研究顯示，腎小球病變分級(jí)與腎臟預(yù)后相關(guān)，隨著腎小球病變加重，腎臟預(yù)后逐漸變差。Oh等[12]對(duì)2型DN患者的研究顯示，腎小球病變分級(jí)對(duì)于判斷腎臟預(yù)后具有指導(dǎo)意義，但重度系膜增生(Ⅱb型)和結(jié)節(jié)樣病變(Ⅲ型)患者，腎臟預(yù)后無差異。Okada等[13]對(duì)顯性蛋白尿期DN患者的研究則表明，彌漫增生性病變(Ⅱa+Ⅱb期)與結(jié)節(jié)樣病變(Ⅲ期)之間腎臟生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腎小管間質(zhì)病變?cè)跊Q定腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后中同樣重要。而多項(xiàng)在比較晚期的DN患者中進(jìn)行的研究則顯示，腎功能減退主要取決于間質(zhì)病變，而非腎小球病變[13-15]。本研究入選病例數(shù)較少，未能發(fā)現(xiàn)病理指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性。

老年DN患者腎功能進(jìn)展較快，控制尿蛋白量、血壓和心腦血管事件的發(fā)生是治療關(guān)鍵。

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Clinicopathologic features and prognosis of elderly patients with diabetic nephropathy

MAYe-ping,ZHANGZheng,ZHUOLi,YANGYue,CHENDa-peng,DAIPei-ling,GAOHong-mei,ZOUGu-ming,LIWen-ge.

GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China

Correspondingauthor:LIWen-ge,E-mail:wenge_lee2002@126.com

ObjectiveTo analyze the clinicopathologic features and prognostic of elderly patients with diabetic nephropathy (DN).MethodsA retrospective analysis was done to evaluate the clinicopathological features of 25 elderly patients diagnosed as DN by renal biopsy from the Department of Nephrology of China-Japan Friendship Hospital from May, 2005 to May, 2017. The prognosis of 15 elderly patients who were followed up for 6-125 months after biopsy was analyzed. Kidney ending events were defined as creatinine multiplication; maintenance renal replacement therapy; eGFR <15 ml·min-1·(1.73 m2)-1or death.ResultsIn these 25 elderly patients with DN, there was one case of typeⅠ, 2 cases of typeⅡa, 6 cases of typeⅡb, 16 cases of type Ⅲ. eGFR in patients of class Ⅲ and Ⅱb was significantly lower than in those of class Ⅰ+Ⅱa. Hemoglobin in patients of class Ⅲ was significantly lower than in those of class Ⅱb. Fifteen elderly patients with DN were followed up for more than 6 months, and 8 cases had kidney ending events, including 2 deaths, 4 cases of maintenance renal replacement therapy due to end-stage renal disease (ESRD), 2 cases of creatinine multiplication without ESRD. An average survival time of elderly DN patients without kidney events was 35 (23, 47) months, and 1-, 2- and 4-year kidney events-free cumulative survival rate was 84.8%, 58.2% and 31.1% respectively. Age, proteinuria, blood pressure, cardiovascular and cerebrovascular events and stains were closely related to renal function in elderly patients with DN.ConclusionsRenal function failure progresses faster in elderly patients with DN. Controling the proteinuria, blood pressure and cardiovascular and cerebrovascular events is the key of treatment.

Diabetic nephropathy; Elderly patients; Clinical features; Pathological features; Prognosis

2017-06-02

2017-08-25)

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.09.006

基金名稱：國家自然科學(xué)基金(No.81170675,81200537)；北京市科委科技計(jì)劃重大項(xiàng)目(No.D131100004713002, D171100002817003)

100730 北京，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(馬也娉，李文歌)；100029 北京，中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科(馬也娉，張錚，卓莉，楊悅，陳大鵬，戴沛霖，高紅梅，鄒古明，李文歌)

李文歌，E-mail:wenge_lee2002@126.com