黃雁

·短篇論著·

鐵蛋白評估鐵儲備對治療維持性血液透析患者貧血的臨床價值

黃雁

貧血是終末期腎病患者常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。重組人促紅細胞生成素(rec-ombinant human erythropietin, r-HuEPO)和鐵劑的臨床應用，已顯著改善了大部分終末期腎病患者的貧血狀態(tài)，明顯改善患者生存率及生活質(zhì)量，但有研究報道大約10%患者仍表現(xiàn)為難治性貧血，目前認為這與機體微炎性反應狀態(tài)有關[1]。血清鐵蛋白(serum ferrin,SF)不僅反映機體鐵儲備情況，同時也是反映炎癥的指標，本研究目的觀察維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者貧血的治療有效性，并探討難治性貧血患者SF水平及其與白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)相關性，以評價SF作為貧血患者鐵儲備標志物的臨床價值。

資料與方法

一、研究資料

選擇2013年4月至2015年10月武漢大學中南醫(yī)院血液凈化中心MHD患者78例，其中男53例，女25例，年齡(56.1±15.3)歲，透析時間3～12個月。78例MHD患者原發(fā)病分別為慢性腎炎35例，慢性間質(zhì)性腎炎3例，糖尿病腎病14例，多囊腎3例，高血壓腎損害21例，梗阻性腎病2例。全部病例以上肢動靜脈內(nèi)瘺或隧道式頸內(nèi)靜脈置管作為血管通路，每周透析12 h。納入標準：終末期腎病行MHD患者，病情穩(wěn)定≥3個月，血紅蛋白(hemoglobin,Hb)≤90 g/L，持續(xù)使用r-HuEPO治療時間≥3個月。排除標準：患者有腫瘤、嚴重心臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、活動性肝病、出血、手術或創(chuàng)傷、4周內(nèi)有輸血及急性感染史。

二、研究方法

1.治療方案 遵從KDIGO指南[2]糾正患者貧血：r-HuEPO初始劑量每周100～150 IU·kg-1，透析結束時靜脈一次性使用，目標Hb≥110 g/L；每4周監(jiān)測Hb，根據(jù)Hb情況調(diào)整r-HuEPO劑量，Hb增加<10 g/L，r-HuEPO增加25%，Hb增加>20 g/L，r-HuEPO減少25%。缺鐵患者給予口服多糖鐵復合物膠囊或靜脈蔗糖鐵補鐵治療。靜脈補鐵劑量按照公式計算：靜脈鐵劑劑量(mg)= (目標Hb-實際Hb)×體質(zhì)量(kg)×0.24+500，總劑量≤1 000 mg。補鐵目標：鐵蛋白>100 μg/L，轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)>20%。適當予以葉酸、維生素B12 治療。根據(jù)每4周監(jiān)測Hb結果及時調(diào)整r-HuEPO劑量、補鐵方案及營養(yǎng)指導。臨床觀察共24周。

2.分組 KDIGO指南建議MHD患者目標Hb≥110 g/L，因我國貧血達標率低，且本研究主要目的是觀察貧血療效不佳時鐵蛋白作為鐵儲備評判臨床價值，故將Hb≥100 g/L作為達標值。根據(jù)治療后Hb值將入選患者分為達標組(Hb≥100 g/L)及未達標組(Hb<100 g/L)，為排除年齡、性別、維持透析時間、方式及基礎疾病的干擾，最終達標組共入選18人，未達標組15人。

達標組18例，其中男10例，女8例，年齡47～75歲，平均年齡(59. 6±11.4)歲，平均透析時間(7.44±3.26)個月；原發(fā)病分別為慢性腎炎8例，糖尿病腎病6例，高血壓腎損害3例，梗阻性腎病1例。未達標組15例，其中男9例，女6例，年齡51～73歲，平均年齡(60.6±13.5)歲，平均透析時間(8.87±3.02)個月；原發(fā)病分別為慢性腎炎7例，糖尿病腎病5例，多囊腎1例，高血壓腎損害2例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3.觀察指標 檢測觀察初時、12周末及24周末甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、腎功能、白蛋白(albumin，Alb)、SF、TSAT、CRP及IL-6水平。MHD患者均于血液透析前,采空腹外周靜脈血6 ml,其中3 ml分離血清后-20 ℃冰箱保存?zhèn)錂zIL-6；另3 ml送檢生化及免疫學檢查。血清IL-6選用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒是使用Bender MedSytems Gmbh公司試劑盒，試驗方法遵照說明書講解進行使用。CRP采納比濁法，血清鐵、總鐵結合力采用比色法，TSAT即為血清鐵/總鐵結合力×100%，鐵蛋白、葉酸、維生素B12采用化學發(fā)光法，常規(guī)實驗室方法檢測Hb。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)士標準差方式表示；組間均數(shù)比較用t檢驗，相關性分析行Pearson統(tǒng)計，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、MHD患者貧血治療效果

以Hb≥100 g/L為達標值，治療12周末時達標率74.36%(58例)，24周末時達標率80.77%(63例)。隨著療程進展，患者平均Hb逐漸升高。(圖1)

圖1 所有患者治療后平均血紅蛋白值

二、2組貧血相關指標比較

與達標組比較，未達標組24周末時SF明顯升高(P<0.01)；TAST、葉酸及維生素B12的組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(表1)

三、2組炎癥反應相關指標及Alb、PTH水平比較

與達標組比較，24周末未達標組CRP及IL-6水平升高(P<0.01)；2組Alb、PTH組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(表2)

四、2組患者鐵蛋白與相關指標的相關性分析

相關分析顯示未達標組鐵蛋白與CRP (r=0.542，P<0.05)、IL-6(r=0.615，P<0.01)呈正相關；達標組鐵蛋白與CRP、IL-6水平相關無統(tǒng)計學意義。2組均未顯示鐵蛋白與Alb、PTH有相關性。

討 論

MHD患者給予r-HuEPO及鐵劑等治療后貧血明顯改善，本研究結果顯示，治療12周末時貧血達標率74.36%，24周末時達標率80.77%，高于國內(nèi)文獻報道[3]，可能與我們略降低了貧血達標的標準有一定關系，但仍有部分患者貧血不能很好改善。研究表明，有5%～10%接受r-HuEPO 治療患者存在促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)低反應性，其原因包括炎癥、甲狀旁腺功能亢進、透析不充分、鋁負荷過重、腫瘤、營養(yǎng)不良等可能降低了骨髓對EPO的敏感性[4]，其中鐵缺乏是主要因素。

在MHD患者中，由于存在透析管路失血、頻繁采血等因素導致鐵丟失，某些藥物(如血管緊張素轉換酶抑制劑)和炎癥狀態(tài)會影響鐵的吸收，以及使用紅細胞刺激生成素促進紅細胞生成時需要消耗大量的鐵，因此，鐵缺乏在MHD患者中十分普遍，因此，對于MHD患者的貧血治療，補充鐵劑十分重要。

目前臨床常用的評估鐵貯備的標準是SF[5]，但有研究觀察，SF與Hb高低無顯著相關，認為SF不僅僅是反映鐵儲備情況[6]，還是腫瘤標志物，同時也是反映炎癥的指標，MHD患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)，這時SF值不能完全反映鐵儲備情況。當機體處于炎癥狀態(tài)而實際鐵儲備不足時，SF也可顯著增高，從而影響鐵代謝的評估。研究顯示，持續(xù)性EPO受體激活劑治療慢性腎臟病透析患者腎性貧血也有一定的療效[7]。美國將近一半的MHD患者SF≥500 μg/L[8]，因此，如果僅僅只是使用SF指標是無法精確反映體內(nèi)鐵儲備的情況。SF在500～1 200 μg/L范圍間可能與鐵儲備情況無關[9]。給予這些患者鐵劑治療可以促進腎性貧血改善[10]。此外，炎性反應誘發(fā)的高血清鐵蛋白可導致功能性鐵缺乏癥，急慢性炎癥可利用網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對鐵抑制，慢性炎癥最終會導致難治性的貧血發(fā)生。

表1 各組患者貧血檢查指標比較

注：與相同時間點達標組比較,aP<0.05；與相同時間點達標組比較,bP<0.01

表2 各組患者血清IL-6、CRP、Alb、PTH比較

注：與相同時間點達標組比較,aP<0.05；與相同時間點達標組比較,bP<0.01

CRP、中性粒細胞計數(shù)、IL-6、TNF-α、纖維素原升高都是目前明確的炎性標志物。衛(wèi)剛等[11]觀察顯示多數(shù)患者在透析間期呈現(xiàn)了高炎性細胞因子血癥，經(jīng)透析治療之后，IL-1、6、12, TNF-a等炎癥性細胞因子水平呈現(xiàn)了明顯下降的趨勢。我們在臨床治療中發(fā)現(xiàn)對貧血治療效果未達標者，通過改變血液凈化方式(增加血液灌流及血液濾過時間)，部分患者有一定效果。

本研究中，與達標組比較，貧血未達標組24周末SF明顯升高，CRP及IL-6水平同時升高，相關分析顯示未達標組SF與CRP水平(r=0.542，P<0.05)及IL-6水平(r=0.615，P<0.01)呈正相關；達標組SF與CRP及IL-6水平相關性分析無統(tǒng)計學意義。TAST、葉酸及維生素B12兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，SF與TAST不平行時，其臨床價值可能同CRP，可作為炎癥指標，不能反映機體鐵水平，文獻有類似報道[12]。MHD患者在臨床上貧血治療效果不理想時，是不可以過量補充靜脈鐵劑，鐵超負荷可引起機體氧化應激反應、動脈粥樣硬化以及感染風險增加。但也不能僅僅因SF升高減停鐵劑應用，應參考CRP、IL-6等炎癥指標水平，為臨床正確評估鐵儲備狀態(tài)提供幫助。

總之，MHD患者貧血患病率極高，雖然大部分患者都接受貧血治療，但貧血治療仍不充分，特別是靜脈鐵劑應用不足，造成總體貧血治療的達標率較低，如何正確評估機體鐵儲備狀態(tài)對鐵劑使用有重要臨床指導意義。SF升高評估鐵儲備狀態(tài)應考慮機體炎性反應因素，我們的觀察結果還需要更大樣本進一步驗證。

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2016-10-24

2017-04-18)

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.09.011

430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院腎內(nèi)科