文/HPC藥聞藥事微信號(hào)

美國(guó)FDA首仿藥制度及專(zhuān)利挑戰(zhàn)策略

文/HPC藥聞藥事微信號(hào)

首仿藥的概念，最早來(lái)自美國(guó)，起源于1984年9月24日頒布的藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專(zhuān)利期補(bǔ)償法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，又稱(chēng) Hatch-Waxman法案）。該法案規(guī)定，在“專(zhuān)利無(wú)效或者批準(zhǔn)正在申請(qǐng)的藥物不會(huì)侵犯專(zhuān)利”的情況下，第一個(gè)向美國(guó)食品藥品管理局（FDA）遞交簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application，簡(jiǎn)稱(chēng)ANDA）的申請(qǐng)者將擁有180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。在這180天內(nèi)，仿制藥企業(yè)可以快速收回投資，并在市場(chǎng)被其他仿制藥充斥之前確立其地位。因此，自Hatch-Waxman法案頒布以后，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)加入了首仿藥的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中。

中國(guó)作為仿制藥大國(guó)，近年來(lái)也開(kāi)始關(guān)注美國(guó)首仿藥，許多醫(yī)藥名企在推進(jìn)醫(yī)藥國(guó)際化的進(jìn)程中，都已經(jīng)紛紛開(kāi)始研發(fā)和申報(bào)美國(guó)首仿藥。

一方面，隨著中國(guó)藥企技術(shù)創(chuàng)新水平的提高和高端人才的引進(jìn)，中國(guó)生產(chǎn)的仿制藥已經(jīng)可以達(dá)到歐美制藥標(biāo)準(zhǔn)，這無(wú)疑給開(kāi)發(fā)美國(guó)首仿藥提供了一個(gè)良好的基礎(chǔ)。另外一方面，國(guó)內(nèi)藥企擁有多年的原料藥生產(chǎn)和出口經(jīng)驗(yàn)，因此從技術(shù)層面上講，中國(guó)已經(jīng)具備申報(bào)美國(guó)首仿藥的基礎(chǔ)和能力。

除了技術(shù)平臺(tái)，國(guó)內(nèi)知名藥企還配備了較為完備的法律法規(guī)平臺(tái)、藥品國(guó)際注冊(cè)平臺(tái)、專(zhuān)利平臺(tái)和臨床試驗(yàn)平臺(tái)。尤其近幾年以來(lái)，國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展日趨成熟和完備，眾多的新藥開(kāi)發(fā)CRO（包括臨床前CRO、臨床CRO、注冊(cè)CRO等等）如雨后春筍般嶄露頭角，為醫(yī)藥研發(fā)及國(guó)際化提供了全新的產(chǎn)業(yè)發(fā)展生態(tài)環(huán)境。

本文通過(guò)分析Hatch-Waxman法案和藥品專(zhuān)利鏈接制度、首仿藥制度，以期為國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)首仿藥，以及美國(guó)首仿藥制度對(duì)中國(guó)藥企的啟示。

Hatch-Waxman法案的產(chǎn)生和發(fā)展

昂貴的藥品費(fèi)用對(duì)消費(fèi)者構(gòu)成沉重負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響著公眾的健康。原研藥價(jià)格居高不下，是由于專(zhuān)利權(quán)人須按照FDCA法案（Food，Drug and Cosmetics Act）規(guī)定，通過(guò)大量的臨床試驗(yàn)以證明原研藥品的有效性及安全性，這個(gè)過(guò)程不僅需要消耗大量資金而且耗時(shí)漫長(zhǎng)，通常在專(zhuān)利期過(guò)去一大半時(shí)才能完成FDA的審批。對(duì)于仿制藥，價(jià)格雖低于原研藥，但FDA規(guī)定了與原研藥同樣嚴(yán)格的申請(qǐng)程序，這也極大的消減了仿制藥企業(yè)的積極性，束縛了仿制藥行業(yè)的發(fā)展。

羅氏（Roche）公司訴博拉（Bolar）公司一案，促使了Hatch-Waxman法案的產(chǎn)生，有效地解決了以上的問(wèn)題。1983年，Bolar公司開(kāi)發(fā)了羅氏（Roche）公司原創(chuàng)的鎮(zhèn)靜催眠藥——鹽酸氟西泮的仿制藥，并希望可以盡快上市，其于該產(chǎn)品的專(zhuān)利期屆滿前，從加拿大進(jìn)口鹽酸氟西泮原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，以收集FDA審批所需的生物等效性試驗(yàn)等數(shù)據(jù)。Roche公司認(rèn)為Bolar公司的行為侵犯了其專(zhuān)利權(quán)，遂將其訴至法院。美國(guó)紐約東區(qū)地方法院認(rèn)為Bolar公司的目的是為了進(jìn)行試驗(yàn)，以“試驗(yàn)使用例外”判定Bolar公司不構(gòu)成侵權(quán)。Roche公司不服，提起上訴，經(jīng)過(guò)雙方爭(zhēng)辯，聯(lián)邦巡回上訴法院最終裁定Bolar公司為藥品準(zhǔn)備上市進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)是有商業(yè)目的的，不適用“試驗(yàn)使用例外”，因此構(gòu)成侵權(quán)。盡管Bolar公司敗訴，但其在上訴程序中提出的“不合理延長(zhǎng)了專(zhuān)利保護(hù)的期限”的抗辯理由引起了美國(guó)國(guó)會(huì)的重視[3]。1984年，由美國(guó)國(guó)會(huì)議員森納托·哈奇（Senator Hatch）和亨利·瓦克斯曼（Henry Waxman）聯(lián)合提議，并經(jīng)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)，發(fā)布了Hatch-Waxman法案。該法案第202條規(guī)定，在美國(guó)制造、使用或銷(xiāo)售藥品，需要依照聯(lián)邦藥品管理法的規(guī)定提交相關(guān)研發(fā)信息，僅僅為滿足聯(lián)邦法律對(duì)提交數(shù)據(jù)的規(guī)定而進(jìn)行的相關(guān)行為，如在美國(guó)本土制造、使用、許諾銷(xiāo)售或銷(xiāo)售專(zhuān)利藥品或?qū)?zhuān)利藥品進(jìn)口至美國(guó)本土不認(rèn)為是專(zhuān)利侵權(quán)行為。這就是著名的“Bolar例外”條例，該條例后來(lái)被編入美國(guó)法典35 U.S.C§271(e)(1)，也就是美國(guó)專(zhuān)利法的第156條，稱(chēng)為“避風(fēng)港條款”。除“Bolar例外”條例外，Hatch-Waxman法案還包括ANDA、延長(zhǎng)專(zhuān)利制度、鼓勵(lì)專(zhuān)利挑戰(zhàn)等內(nèi)容。

Hatch-Waxman法案對(duì)原研藥企業(yè)進(jìn)行了有效補(bǔ)償，解決了原研藥專(zhuān)利權(quán)人因FDA審批未完成，而使得專(zhuān)利授權(quán)后仍無(wú)法上市，導(dǎo)致原研藥保護(hù)期限受損的問(wèn)題。更重要的，該法案鼓勵(lì)了仿制藥企業(yè)的發(fā)展，解決了仿制藥在原研藥專(zhuān)利權(quán)到期后無(wú)法及時(shí)上市的問(wèn)題。Hatch-Waxman法案有效地平衡了原研藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)的利益，同時(shí)也平衡了原研藥企業(yè)和公眾健康之間的利益，是確立美國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接制度（Pharmaceutical Patent Linkage System）的基礎(chǔ)。之后，為了解決制度中存在的問(wèn)題，美國(guó)國(guó)會(huì)在2003年又相繼通過(guò)了《醫(yī)療保險(xiǎn)處方藥改良和現(xiàn)代化法案》（Medicare Prescription Drug Improvement and Modernization Act，MMA）和《更容易獲得可支付藥品法》（Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act，GAAP），修改了與專(zhuān)利鏈接相關(guān)的FDA工作程序、法院訴訟程序和限制競(jìng)爭(zhēng)等方面的規(guī)定。

美國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接制度（Pharmaceutical Patent Linkage System）

美國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接是指仿制藥上市批準(zhǔn)與新藥專(zhuān)利期滿相“鏈接”，即仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)考慮先前已上市藥品的專(zhuān)利狀況，從而避免可能的專(zhuān)利侵權(quán)。美國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接制度有兩層含義：一是仿制藥的上市申請(qǐng)審批與相應(yīng)的藥品專(zhuān)利有效性審核的程序鏈接；二是美國(guó)FDA與美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局（USPTO）的職能鏈接。具體地，該制度包含以下5個(gè)方面的內(nèi)容：

首先，藥品專(zhuān)利期延長(zhǎng)（Patent Term Extension，簡(jiǎn)稱(chēng)PTE）制度。專(zhuān)利期延長(zhǎng)制度是對(duì)藥品和醫(yī)療器械因臨床試驗(yàn)和行政審批所喪失的專(zhuān)利期予以補(bǔ)充的一種制度。眾所周知，新藥開(kāi)發(fā)具有投資大、風(fēng)險(xiǎn)高、難度大和周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，從發(fā)現(xiàn)可能成藥的新的先導(dǎo)化合物，申請(qǐng)專(zhuān)利開(kāi)始，要進(jìn)行漫長(zhǎng)的研究工作，才能最終把一個(gè)新藥推向市場(chǎng)。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，每一個(gè)重磅炸彈級(jí)新藥的推出，都代表著有一張嚴(yán)密的藥物專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)絡(luò)在默默守護(hù)創(chuàng)造者的智慧結(jié)晶，原研藥企業(yè)通過(guò)不斷推陳出新、持續(xù)技術(shù)創(chuàng)新與知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，便可牢牢把握市場(chǎng)主動(dòng)權(quán)。但是，往往相當(dāng)多的藥品上市后，核心專(zhuān)利可以保護(hù)的有效期限已經(jīng)很短。為了調(diào)動(dòng)原研藥企業(yè)的積極性，使其獲得足夠的藥物研發(fā)回報(bào)，Hatch-Waxman法案規(guī)定了新藥申請(qǐng)者可獲得專(zhuān)利延長(zhǎng)期，補(bǔ)償其在臨床試驗(yàn)和藥品審評(píng)中所消耗的時(shí)間，但最多不超過(guò)5年，并且延長(zhǎng)期限加上藥物上市時(shí)所剩余的專(zhuān)利期限之和不能超過(guò)14年。但是，如果是申請(qǐng)人未盡到應(yīng)有注意義務(wù)而導(dǎo)致專(zhuān)利期限耽擱的，該期限不計(jì)入延長(zhǎng)期內(nèi)。對(duì)同一藥物只能申請(qǐng)一次專(zhuān)利期間延長(zhǎng)，即使該藥物有多項(xiàng)專(zhuān)利，而且僅藥物的核心專(zhuān)利可延長(zhǎng)，后續(xù)專(zhuān)利不能延長(zhǎng)。

原研藥企業(yè)通常會(huì)選擇將PTE加在其中一項(xiàng)化合物專(zhuān)利上，以保證其最核心的專(zhuān)利可以有效阻止仿制藥的上市，但是PTE的確定，有時(shí)卻是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。因此仿制藥企業(yè)研發(fā)產(chǎn)品時(shí)，要格外留意，尤其是首仿藥的申報(bào)者，PTE延長(zhǎng)直接決定著其專(zhuān)利策略的制定。

案例1：比如阿斯利康在美國(guó)上市的藥物替格瑞洛（Ticagrelor），其中，專(zhuān)利'910、'060和'419都是其化合物專(zhuān)利，'124為晶型專(zhuān)利，'934為制劑專(zhuān)利。替格瑞洛首仿藥的申報(bào)時(shí)間為2015年7月20日，訴訟30個(gè)月遏制期的結(jié)束日為2019年1月20日。如果專(zhuān)利情況僅限于此，我們可能就'910專(zhuān)利直接提出第III段聲明（PIII），等待其專(zhuān)利自動(dòng)到期。但是經(jīng)過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，阿斯利康申請(qǐng)了PTE，并且已經(jīng)獲批，只是因?yàn)閷?zhuān)利再授權(quán)問(wèn)題，PTE的公布被大大延遲。意欲申報(bào)首仿藥的仿制藥企業(yè)不可能等到PTE公布后再申報(bào)，因此紛紛對(duì)'910專(zhuān)利提起了第IV段聲明（PIV），即認(rèn)為該專(zhuān)利無(wú)效或不可實(shí)施?？梢?jiàn)，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的PTE制度對(duì)仿制藥企業(yè)的影響是非常大的。

其次，市場(chǎng)獨(dú)占期（Market Exclusivity）規(guī)定。除專(zhuān)利期延長(zhǎng)制度之外，F(xiàn)DA還給予獲批藥品一定的市場(chǎng)獨(dú)占期，包括：新化學(xué)實(shí)體（New Chemical Entity，簡(jiǎn)稱(chēng)NCE）獨(dú)占期5年、孤兒藥獨(dú)占期（Orphan Drug Exclusivity，簡(jiǎn)稱(chēng)ODE）7年、兒科用藥（Pediatric Medication，簡(jiǎn)稱(chēng)PED）6個(gè)月、新劑型、新用途等3年，等等。在市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)，F(xiàn)DA不會(huì)批準(zhǔn)仿制藥企業(yè)上市相應(yīng)的仿制產(chǎn)品，因此即使在該期限內(nèi)專(zhuān)利過(guò)期，原研藥企業(yè)仍然可以單獨(dú)占領(lǐng)市場(chǎng)。

市場(chǎng)獨(dú)占期是對(duì)原研藥企業(yè)的研發(fā)激勵(lì)，但是對(duì)仿制藥企業(yè)也有一定的提示作用，尤其是首仿藥。根據(jù)FDA法規(guī)規(guī)定，仿制藥最早可以在NCE-1日申報(bào)，即新藥獲批后的第5年的第1天，也即新藥上市后滿4年，比NCE時(shí)間少了1年，因此稱(chēng)為NCE-1日。該時(shí)間通常被認(rèn)為是首仿日。所有的仿制藥企業(yè)如果做好了充分的準(zhǔn)備，都會(huì)在這一天爭(zhēng)相向FDA遞交自己的ANDA資料，一旦資料被受理，其首仿資格便會(huì)獲得確認(rèn)。

第三，橙皮書(shū)（Orange Book，簡(jiǎn)稱(chēng)OB）制度。橙皮書(shū)即《經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的藥品》（Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluation），由美國(guó)FDA出版，其詳細(xì)完整地列出了獲得批準(zhǔn)的藥品，以及該藥品涉及的專(zhuān)利和獨(dú)占期信息。根據(jù)Hatch-Waxman法案規(guī)定，原研藥企業(yè)在向FDA遞交新藥上市許可申請(qǐng)（New Drug application，簡(jiǎn)稱(chēng)NDA）時(shí)，必須同時(shí)提供專(zhuān)利信息。當(dāng)該新藥獲批后，對(duì)應(yīng)的專(zhuān)利就會(huì)登記在橙皮書(shū)中，為日后仿制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)仿制藥、進(jìn)行ANDA、或?qū)＠V訟提供參考資料。可以被橙皮書(shū)收錄的專(zhuān)利包括直接指向藥品的專(zhuān)利，如化合物、產(chǎn)品、晶型等，也可以包括治療方法。一般情況下，代謝物、包裝和工藝專(zhuān)利是不予收錄的。

第四，ANDA制度。Hatch-Waxman法案通過(guò)以前，關(guān)于仿制藥和新藥的審批程序的規(guī)定并無(wú)差別，仿制藥被要求進(jìn)行同新藥注冊(cè)一樣的安全性及有效性試驗(yàn)，這使生產(chǎn)仿制藥幾乎無(wú)利可圖。該法案通過(guò)后，申請(qǐng)仿制藥上市，申請(qǐng)人在提交ANDA時(shí)，只需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，即證明與參比制劑具有生物等效性，而無(wú)需提交其他數(shù)據(jù)，大大降低了仿制藥企業(yè)的成本，從而加快了仿制藥上市，減少了患者的醫(yī)療費(fèi)用開(kāi)支。自ANDA實(shí)施以來(lái)，美國(guó)的仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展很快，F(xiàn)DA收到的仿制藥申請(qǐng)不斷增多，批準(zhǔn)上市的仿制藥數(shù)量和銷(xiāo)售額也是逐年上升，例如從2011年到2015年，美國(guó)仿制藥市場(chǎng)就從513億美元增長(zhǎng)到了762億美元（出廠價(jià)，不包括回扣和折扣）。

第五，專(zhuān)利挑戰(zhàn)制度。根據(jù)Hatch-Waxman法案規(guī)定，仿制藥企業(yè)商在遞交ANDA時(shí)，必須依照橙皮書(shū)的規(guī)定，遞交以下4種聲明之一：第I段聲明（PI）：該藥品無(wú)專(zhuān)利；第II段聲明（PII）：該藥品有專(zhuān)利，但該專(zhuān)利已經(jīng)失效；第III段聲明（PIII）：在相關(guān)專(zhuān)利失效前，不要求FDA批準(zhǔn)該仿制藥；第IV段聲明（PIV）：與申請(qǐng)的仿制藥相關(guān)的專(zhuān)利是無(wú)效的（策略1）或者仿制藥不侵權(quán)（策略2）。

其中，第一個(gè)向美國(guó)FDA遞交ANDA、并含有PIV聲明的仿制藥申請(qǐng)者，如果專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功，則FDA將給予180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。在這180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準(zhǔn)其他的ANDA持有人上市，而獲得市場(chǎng)獨(dú)占期的仿制藥企業(yè)可以以原研藥60%-90%的價(jià)格在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，以彌補(bǔ)其在專(zhuān)利挑戰(zhàn)時(shí)消耗的訴訟費(fèi)用，并快速地收回成本。例如Barr公司在2011年8月成功挑戰(zhàn)了Eli Lilly公司的Prozac專(zhuān)利并上市其仿制藥氟西汀，其在180天市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)就獲得了31億美元的銷(xiāo)售額。該制度大大激勵(lì)了仿制藥企業(yè)向原研藥企業(yè)挑戰(zhàn)專(zhuān)利的積極性，由于價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)的因素，是否獲得180天市場(chǎng)獨(dú)占期對(duì)收益可以產(chǎn)生5~10倍的區(qū)別。當(dāng)然，有些仿制藥企業(yè)即使不是第一個(gè)申請(qǐng)人（First Filer），不能獲得180天獨(dú)占期，但仍會(huì)選擇在遞交ANDA時(shí)提出PIV挑戰(zhàn)，因?yàn)槿绻晒Φ匾?guī)避了原創(chuàng)的OB專(zhuān)利，或是OB所列專(zhuān)利不可實(shí)施或無(wú)效，則ANDA持有人可以排除保護(hù)期較長(zhǎng)的專(zhuān)利的干擾，盡早獲得FDA的批準(zhǔn)，提前上市。據(jù)FDA數(shù)據(jù)顯示，2004年1月1日至2011年6月10日，提出PIV聲明的ANDA申請(qǐng)達(dá)766件，對(duì)應(yīng)的原研藥為556個(gè)，其中，Teva、Mylan、Apotex、Sandoz等世界大型仿制藥企業(yè)均是提出PIV挑戰(zhàn)的主力軍。

PIV聲明的ANDA是典型的仿制藥挑戰(zhàn)專(zhuān)利，PIV聲明即為挑戰(zhàn)書(shū)。含PIV專(zhuān)利挑戰(zhàn)的產(chǎn)品是可以在NCE-1（即NDA批準(zhǔn)日期滿48個(gè)月后的第1天）遞交ANDA的，這一天通常被稱(chēng)為“首仿日”，如果在這一天有多家仿制藥企業(yè)遞交ANDA，那么在專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功后，它們將共同擁有180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。含PIV聲明的申請(qǐng)者在其ANDA被受理后的20個(gè)工作日內(nèi)，應(yīng)及時(shí)通知NDA持有人和專(zhuān)利權(quán)人，并提供仿制藥產(chǎn)品未侵權(quán)或原研藥企業(yè)專(zhuān)利無(wú)效的法律依據(jù)。如果NDA持有人和/或?qū)＠麢?quán)人在45天內(nèi)提起專(zhuān)利侵權(quán)訴訟，則30個(gè)月遏制期啟動(dòng)，在這30個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)DA會(huì)繼續(xù)審查ANDA申請(qǐng)人的材料，材料合格的給予臨時(shí)批準(zhǔn)，但不會(huì)批準(zhǔn)其上市。如果遏制期內(nèi)訴訟判決專(zhuān)利無(wú)效或產(chǎn)品不侵權(quán)，則在判決生效之日臨時(shí)批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式批準(zhǔn)，允許上市并獲得180天市場(chǎng)獨(dú)占期。

美國(guó)首仿藥開(kāi)發(fā)的專(zhuān)利策略

相對(duì)于普通仿制藥，美國(guó)首仿藥的開(kāi)發(fā)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，投入的成本也相對(duì)較多，但考慮到180天市場(chǎng)獨(dú)占期的巨額回報(bào)，許多企業(yè)仍然愿意加入到首仿藥的激烈爭(zhēng)奪之中。

首先是立項(xiàng)前調(diào)研。開(kāi)發(fā)一個(gè)美國(guó)首仿藥，首先要做好充分的信息調(diào)研準(zhǔn)備工作，然后結(jié)合本企業(yè)自身的條件，討論是否開(kāi)展項(xiàng)目研究。立項(xiàng)前的調(diào)研工作涉及藥品法律法規(guī)信息、藥品注冊(cè)信息、臨床信息、市場(chǎng)分析、專(zhuān)利評(píng)估和實(shí)驗(yàn)技術(shù)考量等方面的內(nèi)容。其中專(zhuān)利評(píng)估是最為重要的環(huán)節(jié)之一。以諾華（Novartis）公司在2010年9月上市的原研藥鹽酸芬戈莫德（Fingolimod Hydrochloric，商品名Gilenya）膠囊為例，在2011年時(shí)，橙皮書(shū)中與Gilenya相關(guān)的專(zhuān)利只有一篇，即2019年2月18日到期的US5604229。另外，橙皮書(shū)中還記載了該藥的NCE市場(chǎng)獨(dú)占期，到期日為2015年9月21日。經(jīng)過(guò)計(jì)算，若申報(bào)首仿藥，訴訟的30個(gè)月遏制期滿日為2018年3月21日，早于’229專(zhuān)利的專(zhuān)利到期日，因此當(dāng)時(shí)便可以考慮對(duì)該專(zhuān)利提起PIV聲明。由于’229專(zhuān)利是化合物專(zhuān)利，無(wú)法規(guī)避，只能選擇策略1。之后再由美國(guó)專(zhuān)業(yè)律師分析該專(zhuān)利的有效性，是否有可以爭(zhēng)議的問(wèn)題點(diǎn)，以爭(zhēng)取首仿藥的可能性。

此外，在評(píng)估時(shí)，除了橙皮書(shū)專(zhuān)利，研發(fā)人員還需要提前考慮和分析未授權(quán)的其他專(zhuān)利。依然以芬戈莫德為例，在2011年時(shí)，與鹽酸芬戈莫德相關(guān)的晶型專(zhuān)利、制劑專(zhuān)利都處于審查階段，而治療方法專(zhuān)利雖然已經(jīng)授權(quán)，卻還未被橙皮書(shū)收錄，這些專(zhuān)利都會(huì)成為日后產(chǎn)品上市的障礙。經(jīng)過(guò)商討，技術(shù)人員認(rèn)為開(kāi)發(fā)鹽酸芬戈莫德的新晶型和新制劑存在一定的可能性，可以考慮規(guī)避策略來(lái)應(yīng)對(duì)還未被橙皮書(shū)收錄的專(zhuān)利。

其次是策略調(diào)整和技術(shù)改進(jìn)。隨著專(zhuān)利審查歷程的推進(jìn)，仿制藥企業(yè)往往可以做出對(duì)自己有利的策略改變。例如鹽酸芬戈莫德，其鹽酸鹽晶型最終沒(méi)有被美國(guó)專(zhuān)利局授權(quán)，考慮到開(kāi)發(fā)成本，仿制藥企業(yè)完全可以放棄開(kāi)發(fā)新晶型，直接沿用原研藥企業(yè)的晶型，以減小后期“生物等效性試驗(yàn)”的風(fēng)險(xiǎn)。然而，原研藥企業(yè)Novartis的制劑專(zhuān)利US8324283最終獲得了授權(quán)，并且被收錄到橙皮書(shū)中，該專(zhuān)利的在美國(guó)的到期日為2026年3月29日，遠(yuǎn)遠(yuǎn)晚于30個(gè)月遏制期滿的時(shí)間，由于前期已經(jīng)考慮到規(guī)避專(zhuān)利的策略，只要能成功研發(fā)出新的處方，則在ANDA申報(bào)時(shí)，完全可以提出PIV聲明，又因?yàn)槭遣磺謾?quán)的論點(diǎn)，在專(zhuān)利訴訟中將會(huì)有較大的優(yōu)勢(shì)。

最后是專(zhuān)利聲明的確定。在所有研發(fā)工作結(jié)束后，專(zhuān)利策略就基本成型了，一般會(huì)考慮兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，一是首仿藥提交日，另一個(gè)是專(zhuān)利遏制期滿日。在ANDA遞交日前的專(zhuān)利，直接提PII聲明。在遞交日和遏制期滿日之間的專(zhuān)利，可以考慮提PIII聲明。而那些晚于遏制期滿的專(zhuān)利，對(duì)于晶型和制劑專(zhuān)利，如果已經(jīng)順利規(guī)避的，可根據(jù)自主研發(fā)的晶型或處方提交PIV不侵權(quán)聲明，如果未成功規(guī)避，但有無(wú)效可能性的，則可以提出PIV無(wú)效聲明。對(duì)于治療方法專(zhuān)利，除前述方法外，還可以提交“Litter viii Statement”，俗稱(chēng)小八條聲明，即聲稱(chēng)所申報(bào)藥品不會(huì)用于該專(zhuān)利所包含適應(yīng)癥的治療，這樣也可以有效地規(guī)避原研藥企業(yè)的專(zhuān)利。不過(guò)，隨ANDA遞交的專(zhuān)利聲明中，若只有小八條聲明，是不可以給予180天獨(dú)占期獎(jiǎng)勵(lì)的，還必須含有第PIV段聲明。另外還需注意，提出小八條聲明時(shí)，藥品說(shuō)明書(shū)中對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥的相關(guān)信息要一并刪除。

案例2：仍以鹽酸芬戈莫德為例，在2014年中準(zhǔn)備ANDA申報(bào)時(shí)，'565專(zhuān)利為治療方法專(zhuān)利，其到期日早于30個(gè)月遏制期滿日（2018年3月21日），可直接提出PIII聲明；‘229專(zhuān)利和'283專(zhuān)利，都晚于30個(gè)月遏制期滿日，可以同時(shí)提出PIV聲明。又因?yàn)?229專(zhuān)利為化合物專(zhuān)利，調(diào)研時(shí)已經(jīng)分析過(guò)，可采取無(wú)效策略，而'283專(zhuān)利，在研發(fā)時(shí)已經(jīng)規(guī)避了原研藥的處方，可直接提出不侵權(quán)。

綜上所述，對(duì)于美國(guó)首仿藥而言，專(zhuān)利策略貫穿于項(xiàng)目始終，且必須緊密結(jié)合美國(guó)專(zhuān)利鏈接制度和項(xiàng)目開(kāi)發(fā)進(jìn)程來(lái)不斷地進(jìn)行調(diào)整，以期在向FDA遞交ANDA資料時(shí)呈上最完美的專(zhuān)利聲明，并為后期的專(zhuān)利訴訟創(chuàng)造最大的勝訴空間。

美國(guó)首仿藥制度對(duì)中國(guó)藥企的啟示

公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，從2012年1月1日至2016年12月31日這5年間，全球?qū)⒂?31個(gè)專(zhuān)利藥到期，這一現(xiàn)象在業(yè)內(nèi)被稱(chēng)為“專(zhuān)利懸崖”。原研藥的“專(zhuān)利懸崖”給仿制藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)的機(jī)遇已是行業(yè)共識(shí)，首仿藥更是成為“兵家必爭(zhēng)”之地。從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，仿制藥企業(yè)通過(guò)專(zhuān)利挑戰(zhàn)并取得美國(guó)首仿藥資格上市，不僅僅可為企業(yè)贏得巨額利潤(rùn)，也通過(guò)技術(shù)和資金的積累，為企業(yè)下一步新藥研發(fā)創(chuàng)新提供重要的支撐與保障。因此，在當(dāng)今醫(yī)藥市場(chǎng)多方博弈的競(jìng)爭(zhēng)格局中，我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)在美國(guó)提交ANDA申請(qǐng)，開(kāi)展仿制藥專(zhuān)利挑戰(zhàn)，爭(zhēng)取180天獨(dú)占期，不僅僅能夠以較小的成本賺取比普通仿制藥以及國(guó)內(nèi)仿制藥品更高額的利潤(rùn)回報(bào)，獲得與輝瑞（Pfizer）、默克（Merck）、諾華（Novartis）等跨國(guó)藥業(yè)巨頭競(jìng)爭(zhēng)的主動(dòng)權(quán)，更能夠迅速提升我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的綜合實(shí)力，從而實(shí)現(xiàn)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的全面調(diào)整。許多國(guó)內(nèi)企業(yè)如東陽(yáng)光藥、華海藥業(yè)等已經(jīng)走上了美國(guó)首仿藥爭(zhēng)奪的戰(zhàn)場(chǎng)。

中國(guó)仿制藥企業(yè)想要爭(zhēng)奪美國(guó)首仿藥市場(chǎng)，首先必須要深入了解與研究美國(guó)的相關(guān)藥品專(zhuān)利法律保護(hù)制度；其次要重點(diǎn)進(jìn)行目標(biāo)藥物的專(zhuān)利評(píng)估，根據(jù)實(shí)際的利益權(quán)衡，選擇合適的仿制藥申請(qǐng)途徑；再次需要企業(yè)提升自身及產(chǎn)品的品質(zhì)。相信隨著中國(guó)藥企研發(fā)與技術(shù)創(chuàng)新能力的不斷提升、研發(fā)項(xiàng)目管理能力的不斷優(yōu)化、藥物細(xì)分領(lǐng)域產(chǎn)品定位能力的不斷清晰，以及中國(guó)藥企實(shí)施“走出去”的國(guó)際化進(jìn)程的決心，中國(guó)藥企完全可以慢慢拉近與國(guó)外大型仿制藥企業(yè)的距離，在美國(guó)首仿藥市場(chǎng)上分得一杯羹。 （來(lái)源：生物谷）