●宋涵 謝麗玉 孟書舫

精氨洛芬鹽制備工藝研究

●宋涵 謝麗玉 孟書舫

目的：研制開發(fā)精氨洛芬鹽的制備過程，確定其合理的制備工藝。方法：通過制備溫度、加水量、干燥溫度的選擇，并通過關(guān)鍵指標(biāo)考察。結(jié)果：通過本制備工藝可以制備出符合指標(biāo)的樣品。結(jié)論：精氨洛芬鹽制備工藝合理可行,質(zhì)量穩(wěn)定。

精氨洛芬鹽; 制備工藝

布洛芬為非甾體類抗炎藥（NSAID），能抑制前列腺素合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱的作用。精氨酸布洛芬為布洛芬精氨酸鹽，可以提高布洛芬的溶解度，比布洛芬的吸收速度更快，服藥后15-30分鐘即達(dá)到止痛作用。并能發(fā)揮止痛和抗炎作用，治療效果良好。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

HK-06A手提式粉碎機(jī), 數(shù)顯恒溫水浴鍋( 江蘇省金壇市江南儀器廠), DHG-9070電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海三發(fā)科學(xué)儀器有限公司），WSH-20夾層保溫混合機(jī)

（丹東市宏泰制藥設(shè)備有限公司），LC-10A 高效液相色譜儀( 日本島津 )。

1.2 試劑

布洛芬(巨化集團(tuán)公司制藥廠), 精氨酸(湖北潛江四維氨基酸有限公司), 布洛芬（中國食品藥品檢定所），甲醇（國藥集團(tuán)），乙腈（國藥集團(tuán)）、磷酸（上海九億）。

2 方法與結(jié)果

2.1 制粒溫度試驗

通過研究不同成鹽溫度、考察溫度對精氨洛芬鹽質(zhì)量的影響。

取精氨酸8.12g，布洛芬8.0g，加水3g[1]，從70℃到98℃分5個溫度梯度，共做5個批次，攪拌成鹽，待糊狀物逐漸變干，成為濕粒狀料，取出，于 50℃烘箱烘干30分鐘，過24目篩整粒。取樣，檢測游離布洛芬（HPLC法）[2]、溶化性、含量（HPLC法）[3]。不同水浴溫度條件下成鹽對精氨洛芬顆粒質(zhì)量見表1、表2。

表1 不同溫度成鹽試驗結(jié)果

表2 不同成鹽溫度樣品檢測結(jié)果

上述試驗證明，從70℃到98℃試驗條件下，精氨酸和布洛芬均可攪拌逐漸變干，制成精氨洛芬顆粒。但70℃試驗所需的攪拌時間最長、游離布洛芬含量較大，98℃試驗的物料容易粘底，會產(chǎn)生氣泡并濺出。80℃至95℃的試驗條件最佳，攪拌時間在12分鐘左右、制粒過程順利、游離布洛芬含量較小。參照專利規(guī)定的制粒溫度（90℃），根據(jù)試驗結(jié)果，擬定90℃±5℃為制粒溫度。

2.2 精氨酸和布洛芬成鹽加水量試驗

本試驗考察制粒加水量在一定范圍內(nèi)變化對精氨洛芬顆粒質(zhì)量的影響。

取精氨酸8.12g，布洛芬8.0g，加水，在90℃±5℃水浴下攪拌制粒[3]，加水量從1ml到5ml，分5個水量梯度，共做5個批次，攪拌制粒，待糊狀物逐漸變干，成為濕粒狀料，取出，于50℃烘箱干燥30分鐘，過24目篩整粒。取樣，檢測游離布洛芬、含量、溶化性。試驗結(jié)果見表22、表 23。

表3 不同加水量制粒成鹽試驗結(jié)果

表4 不同加水量樣品檢測結(jié)果

試驗證明，在90℃±5℃水浴條件下，精氨洛芬制粒成鹽過程加水量從1ml到5ml，制得的精氨洛芬鹽游離布洛芬、含量和溶化性等檢測指標(biāo)無明顯差異。但加水量1ml時，濕料較粘，攪拌阻力大，出料時不易成粒，成為粘大塊，烘干后不易整粒；加水量5ml時，濕料較稀，攪拌時間長，成粒慢；加水量在2，3，4ml時，制粒過程順利。

根據(jù)試驗結(jié)果，確定精氨酸8.12g，布洛芬8.0g成鹽加水量為3g±1g。

2.3 干燥工藝試驗

精氨酸和布洛芬混合成鹽后加入固定式烘干設(shè)備進(jìn)行烘干，因為布洛芬熔點為74.5-77.5℃，為保證產(chǎn)品的質(zhì)量和干燥效果采用50℃進(jìn)行烘干。按前述試驗得出的工藝條件，取處方量精氨酸和布洛芬混勻，加入處方量純化水，在90℃水浴條件下，攪拌制粒，濕顆粒于50℃烘箱烘干，分別于第20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘取樣檢測干燥失重。結(jié)果見表5。

表5 精氨洛芬鹽烘干試驗檢驗結(jié)果

試驗證明，在50℃條件下烘干40分鐘以上，可以確保干燥失重在0.5%以下，初步確定干燥條件為50℃，40分鐘，中試生產(chǎn)干燥時間應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果確定。

根據(jù)以上試驗確定基本工藝如下：

稱取處方量布洛芬、精氨酸，過16目篩混合均勻。每40袋處方量加水3g±1g，充分?jǐn)嚢杞?，?0±5oC條件下攪拌制粒，待濕料漸干成粒后，取出濕粒，于50℃烘干。在烘干結(jié)束時取出，過24目整粒，得精氨洛芬鹽顆粒。

3 結(jié)論

采用確定的精氨洛芬鹽的制備工藝可以生產(chǎn)出符合要求的精氨洛芬鹽，且該制備工藝簡單，所用合成溶劑是水，安全，無污染。

（作者單位：福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司）

[1]布洛芬精氨酸鹽美國專利（US4834966）.

[2]謝斌右旋布洛芬分散片含量測定及其有關(guān)物質(zhì)研究醫(yī)藥導(dǎo)報2008,27 (2) :165-168.

[3]李振志.精氨酸布洛芬 的 H P LC 法涌定 [J].中國醫(yī)藥工 業(yè) 雜志,2000,31(10):46O.

[3]鄭秀麗等.L一精氨洛芬制備工藝的研 究[J]. 山東醫(yī)藥工業(yè),2000,19( 1):15-16.

[4]孫培紅.進(jìn)口精氨洛芬顆粒劑人體生物等效性研究中國新藥雜志2005 , 14 (1 ):95-96.

宋涵(1982～),女，鄭州大學(xué),職稱:中級工程師。