羅穎，胡鵬飛，俞煒煒，黃抒偉

伊伐布雷定治療慢性心力衰竭臨床療效Meta分析

羅穎，胡鵬飛，俞煒煒，黃抒偉

目的：系統(tǒng)評價伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的臨床療效。

方法：計算機檢索PubMed，Conchrane Library，EMbase，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM），中國知網(wǎng)（CNKI），萬方數(shù)據(jù)庫，檢索日期從建庫至2016-10。納入伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的隨機對照研究，并采用Revman 5.2軟件進行Meta分析。

結(jié)果：最終納入12篇文獻，均為英文文獻，實驗組807例，對照組800例。Meta分析顯示：與對照組相比，實驗組左心室射血分數(shù)較高（MD=2.68，95%CI：1.85～3.50，P＜0.00001)，左心室舒張末容積（MD=-5.78，95%CI:-9.79～-1.76，P=0.005）和左心室收縮末容積降低（MD=-8.91，95%CI：-11.23～-6.59，P＜0.00001）；實驗組收縮壓（MD=6.02，95%CI:-0.80～12.84，P=0.08）和舒張壓（MD=3.64，95%CI：-0.48～7.77，P=0.08）與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；實驗組N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）與對照組相比顯著降低（MD=-109.22，95%CI:-126.42～-92.01，P＜0.00001）。

結(jié)論：伊伐布雷定能改善慢性心力衰竭室重構(gòu)，但對血壓無明顯影響。其長期療效和安全性仍需高質(zhì)量的隨機對照研究及循證醫(yī)學(xué)的證實。

心力衰竭；伊伐布雷定；Meta分析

心力衰竭是任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征，為各種心臟疾病的終末階段。至20 世紀末，盡管心力衰竭的治療模式發(fā)生了很大變化，從過去增加心肌收縮力為主的治療模式，轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳耙宰钄嗌窠?jīng)內(nèi)分泌的過度激活、改善心肌重構(gòu)為主的生物學(xué)治療模式，但心力衰竭仍然是對人類生活質(zhì)量和壽命具有重大影響的嚴重臨床綜合征，高發(fā)病率和高死亡率依然是其顯著特點[1，2]。

心室重構(gòu)是心力衰竭的重要病因之一，左心室功能不全被認為是心力衰竭死亡和預(yù)后的重要預(yù)測因素[3，4]。當(dāng)今，心率控制已成為心力衰竭治療的一個重要靶目標(biāo)，那么針對單純地控制心率，能否改善心力衰竭患者左心室功能不全導(dǎo)致的血流動力學(xué)異常，伊伐布雷定作為首個純粹的竇房結(jié)If電流特異性抑制劑[5，6]，近年來，國外學(xué)者做了相關(guān)的一些伊伐布雷定治療心力衰竭的隨機對照研究（RCT）。但由于大多試驗規(guī)模小，質(zhì)量不高，當(dāng)前指南也缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。故本研究采用Meta分析的方法，對伊伐布雷定治療心力衰竭患者的臨床療效進行綜合評價，以期為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入研究類型：伊伐布雷定治療慢性心力衰竭臨床效果的RCT。

研究對象：符合歐洲心臟病學(xué)會（ESC）慢性心力衰竭診治標(biāo)準(zhǔn)，紐約心臟協(xié)會（NYHA） 心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的慢性心力衰竭患者，種族、性別不限。

干預(yù)措施：實驗組在常規(guī)慢性心力衰竭的治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，對照組給予常規(guī)心力衰竭治療或者加用安慰劑。

結(jié)局測量指標(biāo)：左心室射血分數(shù)（LVEF），左心室舒張末容積（LVEDV），左心室收縮末容積（LVESV），靜息收縮壓（SBP），舒張壓（DBP），N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：只有摘要缺乏全文且聯(lián)系作者未回復(fù)者，重要數(shù)據(jù)報告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者，不是隨機對照臨床試驗。

1.2 檢索策略

檢索建庫至2016-10的伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的文獻。計算機檢索PubMed，EMbase，Conchrane Library，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM），萬方，中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞：Heart failure，Cardiac Failure，Myocardial Failure，Heart Decompensation，Ivabradine；中文檢索詞:心衰，心力衰竭，心臟失代償，伊伐布雷定，隨機對照試驗。

1.3 文獻篩選和質(zhì)量評價

制定所需文獻資料提取表，由2位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨自篩選文獻，并交叉核對，遇見有分歧的文獻或數(shù)據(jù)時，請專家老師或者雙方討論解決。根據(jù)改良的Jadad量表（1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量）評估納入研究質(zhì)量：即隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏和盲法，分別為恰當(dāng)?shù)?分，不清楚得1分，不恰當(dāng)?shù)?分，以及有無退出和失訪得1分或0分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Rev Man5.2軟件進行Meta分析。首先對納入研究進行臨床異質(zhì)性檢驗（Q檢驗），如各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，如各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。如僅有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。如異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，則行描述性分析。結(jié)果以相應(yīng)效應(yīng)量及其95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究質(zhì)量評價和患者基線特征（表1）

通過數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻合計335篇，剔重后合計295篇，進一步閱讀題目和摘要初篩后得到文獻18篇，又排除不同研究同一人群的重復(fù)發(fā)表和數(shù)據(jù)缺失、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，最終確定納入12篇RCT文獻[7-18]，共1 838例患者。

本次Meta分析納入的12項研究中，均為隨機對照試驗，2項RCT[11，15]交代了隨機分組方法，2項RCT[12，13]描述了分配隱藏，9 項 RCT[7-9，11-14，16，18]采用了盲法，4 項 RCT[7，9，14，15]對失訪和退出進行了描述，其他均未進行具體描述。

表1 納入研究基本特征

2.2 系統(tǒng)評價分析結(jié)果

兩組LVEF的比較（圖1）：10篇文獻[7-16]報道了伊伐布雷定治療后的LVEF變化，結(jié)果異質(zhì)性分析顯示異質(zhì)性較小（I2=16%，P=0.30），固采用固定效應(yīng)模型進行分析。合并效應(yīng)量后行Meta分析，結(jié)果顯示實驗組的LVEF較對照組有顯著提高，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=2.68，95%CI:1.85～3.50，P＜0.00001）。

兩組LVEDV的比較（圖2）：共6篇文獻[8，10-13，16]報道了伊伐布雷定治療后LVEDV的變化，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較?。↖2=36%，P=0.17），固采用固定效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)量后行Meta分析，結(jié)果顯示實驗組較對照組的LVEDV有所降低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-5.78，95%CI:-9.79～-1.76，P=0.005）。

兩組LVESV的比較（圖3）：共6篇文獻[8，10-13，16]報道了伊伐布雷定治療后LVESV的變化，隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，實驗組較對照組的LVESV有所降低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-8.91，95%CI:-11.23～-6.59，P＜0.00001)。逐一剔除單個研究進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除Abdel-Salam2014研究后，異質(zhì)性減?。↖2=23%，P=0.27），但采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析后，結(jié)果影響方向未改變，仍提示實驗組較對照組的LVESV有所降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-8.54，95%CI:-10.87～-6.20，P＜0.00001）。

兩組SBP的比較（圖4）：共5篇文獻[7，11-13，18]報道了伊伐布雷定治療后SBP的變化，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（I2=88%，P＜0.00001），固采用隨機效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)量后行Meta分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=6.02，95%CI:-0.80～12.84，P=0.08），提示實驗組較對照組在SBP上臨床效果相當(dāng)。

兩組DBP的比較（圖 5）：共 4 篇文獻[7，11，13，18]報道了伊伐布雷定治療后DBP的變化，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（I2=83%，P=0.0004），固采用隨機效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)量后行Meta分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=3.64，95%CI:-0.48～7.77，P=0.08）， 提 示 實驗組較對照組在DBP上臨床效果相當(dāng)。

圖1 實驗組和對照組左心室射血分數(shù)比較的森林圖

圖2 實驗組和對照組左心室舒張末容積比較的森林圖

圖3 實驗組和對照組左心室收縮末容積比較的森林圖

圖4 實驗組和對照組收縮壓比較的森林圖

圖5 實驗組和對照組舒張壓比較的森林圖

圖6 實驗組和對照組N末端B型利鈉肽原比較的森林圖

兩組NT-proBNP的比較（圖 6）：共 3 篇文獻[12，17，18]報道了伊伐布雷定治療后NT-proBNP的變化，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.41），固采用固定效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)量后行Meta分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意 義（MD=-109.22，95%CI:-126.42～-92.01，P＜0.00001），提示實驗組較對照組NT-proBNP有所下降。

3 討論

大型SHIFT研究已經(jīng)證實心率管理對慢性收縮性心力衰竭患者預(yù)后的重要性，且其亞組分析顯示[19]：伊伐布雷定單純地降低心率，能有效地改善心力衰竭患者臨床癥狀、心功能和生活質(zhì)量及其預(yù)后。雖然心率和心力衰竭預(yù)后的確切病理生理學(xué)機制仍不清楚，但實驗性研究顯示：心率增快將增加心肌細胞需氧量，降低心室功能以及降低心室松弛[20]。

本Meta分析結(jié)果顯示：伊伐布雷定作為心臟竇房結(jié)起搏細胞的特異性If離子通道選擇性抑制劑，較于對照組，可導(dǎo)致左心室容量顯著降低（LVEDV、LVESV）和LVEF提高，這與已有的研究[21]結(jié)果一致。同時，本研究結(jié)果顯示伊伐布雷定能降低NT-proBNP，推測伊伐布雷定能通過單純地減慢心率，從而降低心肌需氧量，減少能量消耗，通過延長舒張期增加心臟血液供應(yīng)[22]，改善收縮力-頻率相關(guān)性以及降低心室負荷，這與已有的研究[20]結(jié)果類似。且本研究還發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定對血壓無明顯影響，表明無β受體阻滯劑低血壓和負性肌力的負作用，這與SHIFT研究[23]結(jié)果相符。

本研究納入的12個RCT多為小型臨床試驗，質(zhì)量欠佳，具有一定的局限性。首先，納入的12項研究的心力衰竭患者基礎(chǔ)病因和療程存并不統(tǒng)一。其次，大部分研究未正確描述隨機分配和盲法的方法，這可能導(dǎo)致選擇性偏倚和實施偏倚。再者，血壓組異質(zhì)性較大，我們經(jīng)對臨床問題分析后，未能找到異質(zhì)性來源進一步分析，這些都將影響Meta分析的準(zhǔn)確性。今后相關(guān)研究還需進一步完善：（1）多中心地擴大研究對象樣本量；（2）清楚地描述隨機分配和實施雙盲的方法；（3）延長隨訪時間，觀察遠期效果；（4）更加全面系統(tǒng)地評價伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的臨床療效。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，伊伐布雷定能有效改善左心室重構(gòu)，提高左心室功能和心肌細胞最大耐氧量，且對血壓無影響，但由于納入的研究大多都是短期的小樣本量，故今后還尚需開展多中心，高質(zhì)量，大樣本的長期RCT進一步論證。

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Meta-analysis for Clinical Efficacy of Ivabradine Treating the Patients With Chronic Heart Failure

LUO Ying, HU Peng-fei, YU Wei-wei, HUANG Shu-wei.
The Second Clinical Medical College, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou (310000), Zhejiang, China
Corresponding Author: HUANG Shu-wei, Email:hsw1104@126.com

Objective: To systemically evaluate clinical efficacy of ivabradine (IVA) treating the patients with chronic heart failure(CHF).

Methods: We searched PubMed, Conchrane Library, EMbase, CBM, CNKI and Wanfang database to enroll the random control trials of IVA treating CHF up to 2016-10. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software.

Results: A total of 12 English literature were finally enrolled which including 2 groups: IVA group,n=807 and Control group,n=800. Meta-analysis showed that compared with Control group, IVA group had increased LVEF (MD=2.68, 95%CI 1.85-3.50,P＜0.00001), decreased left ventricular end-diastolic volume (MD=-5.78, 95% CI -9.79 to -1.76,P=0.005),decreased left ventricular end-systolic volume (MD=-8.91, 95% CI -11.23 to -6.59,P＜0.00001) and reduced N-terminal probrain natriuretic peptide (MD=-109.22, 95% CI -126.42 to -92.01,P＜0.00001); while systolic blood pressure (MD=6.02, 95%CI -0.80 to 12.84,P=0.08) and diastolic blood pressure (MD=3.64 95% CI -0.48 to 7.77,P=0.08) were similar between 2 groups.

Conclusion: IVA improved ventricular remodeling in CHF patients and had no obvious effect on blood pressure. The long-term effect and safety of IVA should be further confirmed by high quality random control trial and the result from evidence-based medicine.

Heart Failure;Ivabradine; Meta-Analysis

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:960.)

浙江省中醫(yī)藥（中西醫(yī)結(jié)合）重點學(xué)科建設(shè)（2012-XK-A16）

310000 浙江省杭州市，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（ 羅穎、俞煒煒）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)科（胡鵬飛、黃抒偉）

羅穎 碩士研究生 主要從事慢性心力衰竭機制的研究 Email:819359084@qq.com 通訊作者：黃抒偉 Email:hsw1104@126.com

R54

A

1000-3614（2017）10-0960-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.007

2016-12-19）

（編輯: 王寶茹）