閆妍，于彤彤，孫兆青，孫志軍

慢性心功能不全患者長期預后的性別差異

閆妍，于彤彤，孫兆青，孫志軍

目的：探討慢性心功能不全患者長期預后的性別差異。

方法：連續(xù)入選925例慢性心功能不全住院患者，其中女性460例（49.7%），平均隨訪3.4年，以全因死亡為終點，通過Cox回歸分析慢性心功能不全患者長期預后的性別差異。

結果：隨訪期間，整體全因死亡率27.9%，女性死亡率25.2%，男性死亡率30.5%。多因素Cox回歸分析顯示，男性患者的長期死亡風險要比女性患者高（HR=1.309，95% CI：1.002～1.708；P=0.048）。亞組分析顯示，在年齡≥65歲亞組、左心室射血分數(shù)（LVEF）＜45%亞組、心功能Ⅲ、Ⅳ級亞組，女性的長期預后要顯著好于男性。

結論：女性慢性心功能不全患者的長期預后要顯著好于男性；而且年齡≥65歲、LVEF＜45%、心功能Ⅲ、Ⅳ級的女性患者的預后較好。

心力衰竭；預后；性別因素

既往多項研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭（心衰）患者的臨床特點存在顯著的性別差異，如女性患者腎功能不全及吸煙更少，高血壓及射血分數(shù)保留心衰更多。但預后方面是否也存在性別差異仍有爭論，CHARM及CHARM-2等研究發(fā)現(xiàn)女性心衰患者的長期預后要好于男性[1-5]，但更多的研究卻并未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在差異。本研究通過分析慢性心衰患者的臨床特點、藥物治療及長期預后等情況，來明確其是否存在性別差異。

1 資料與方法

研究對象：采用回顧性隊列研究方法，連續(xù)入選2007-01至2012-01就診于我院的慢性心衰患者925例，平均年齡（67±14）歲，460例女性患者為女性組，465例男性患者為男性組。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）入院確診為慢性心衰，符合2007年中國慢性心衰診斷標準[6]。收集符合入選標準患者的臨床資料，包括既往疾病史、基礎心腦血管病史、危險因素、體格檢查、實驗室指標、心臟超聲檢查、用藥情況等。其中實驗室指標均為入院次日清晨空腹取外周靜脈血檢測的結果；心臟超聲數(shù)據(jù)來自入院3日內(nèi)首次測定的超聲心動圖。于2014-01對所有入選患者進行電話隨訪，電話隨訪失敗者，追溯住院或門診病歷，終點事件為全因死亡。隨訪期間共失訪43例（男性組23例，女性組20例），失訪率為4.6%。

統(tǒng)計學處理： 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0及Stata 12.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。兩組之間的生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法及單因素、多因素Cox回歸分析；多因素Cox回歸分析采用前進條件法。以P＜0.05（雙側）為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較（表1）

與男性組相比，女性組患者年齡更大，入院收縮壓更高，腎功能不全、吸煙更少（P＜0.05），其余指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者的生化指標及超聲心動圖檢查結果比較（表2）

與男性組相比，女性組中左心室射血分數(shù)（LVEF）≥45%者更多，LVEF、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血鈉更高，但左心室舒張末期容量（LVEDV）、左心室收縮末期容量（LVESV）、紅細胞、血紅蛋白、前白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、血肌酐、尿酸、尿素氮、肌鈣蛋白I及肌酸激酶同工酶更低（P＜0.05），其余指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者臨床資料比較[例（%）]

表2 兩組患者入院時生化指標及超聲心動圖檢查結果比較（±s）

表2 兩組患者入院時生化指標及超聲心動圖檢查結果比較（±s）

注: LVEF：左心室射血分數(shù)，LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

項目 男性組(n=465)女性組(n=460)t或z或χ2值 P值超聲心動圖指標左心室舒張末期容量 (ml) 152±62 125±53 -7.092 ＜0.001左心室收縮末期容量 (ml) 83±52 64±43 -6.499 ＜0.001 LVEF (%) 49±14 52±13 -3.719 ＜0.001 LVEF≥45%[例 (%)]285 (61.3) 328 (71.3) 10.374 0.001生化指標白細胞計數(shù) (×109/L) 7.48±2.63 7.39±3.06 -1.828 0.068紅細胞計數(shù) (×1012/L) 4.31±0.68 3.99±0.66 7.476 ＜0.001血紅蛋白 (g/L) 134±22 121±20 -10.418＜0.001白蛋白 (g/L) 37.9±4.7 37.9±4.5 -0.115 0.908前白蛋白 (g/L) 0.22±0.07 0.21±0.06 -1.995 0.046丙氨酸氨基轉移酶 (U/L) 39±63 26±28 -5.459 ＜0.001天門冬氨酸氨基轉移酶 (U/L) 51±93 39±48 -2.411 0.016血肌酐 (μmol/L) 104±51 85±47 5.630 ＜0.001尿酸 (μmol/L) 382±148 343±139 4.099 ＜0.001尿素氮 (mmol/L) 8.69±5.77 7.76±4.51 -3.116 0.002總膽固醇 (mmol/L) 4.23±1.28 4.57±1.19 -4.257 ＜0.001 LDL-C (mmol/L) 2.50±0.94 2.72±0.94 -3.505 ＜0.001 HDL-C (mmol/L) 1.08±0.39 1.21±0.42 -4.765 ＜0.001甘油三酯 (mmol/L) 1.43±1.28 1.56±1.19 -1.549 0.122空腹血糖 (mmol/L) 6.20±2.08 6.38±2.15 -1.301 0.194血鉀 (mmol/L) 4.10±0.55 4.04±0.55 1.517 0.130血鈉 (mmol/L) 139±4 140±4 -2.961 0.003血氯 (mmol/L) 103.9±4.7 103.8±5.0 0.549 0.583 D-二聚體 (μg/L) 251±280 271±295 -1.035 0.301肌鈣蛋白I (μg/L) 5.90±17.81 2.95±10.79 -2.951 0.003肌酸激酶同工酶 (U/L) 50±97 38±93 -2.870 0.004腦鈉肽 (pg/ml) 1312±1185 1244±1144 0.887 0.375

2.3 兩組患者的藥物應用情況比較（表3）

出院藥物應用方面，兩組之間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者的預后情況及長期預后的比較

平均隨訪3.4年，整體全因死亡率為27.9%，女性組為25.2%，男性組為30.5%（χ2=3.254，P=0.071）。Kaplan-Meier生存分析顯示，女性組的預后要優(yōu)于男性組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.101，圖 1）。

多因素Cox回歸分析顯示，男性、高齡、NYHA心功能分級增高、腦鈉肽升高、血鈉降低、白蛋白降低均顯著增加長期死亡風險；男性患者長期死亡風險要比女性患者高（HR=1.309，95% CI：1.002～1.708；P=0.048，表 4）。

以Cox回歸分析模型為基礎，我們發(fā)現(xiàn)性別與年齡（P＜0.001）、NYHA心功能分級（P＜0.001）、腎功能不全（P＜0.001）、LVEF（P＜0.001）之間有交互作用。進一步亞組分析顯示，在年齡＜65歲亞組、LVEF≥45%亞組、心功能Ⅰ、Ⅱ級組、有腎功能不全亞組及無腎功能不全亞組，性別對長期預后的影響無差異；而在年齡≥65歲亞組、LVEF＜45%亞組、心功能Ⅲ、Ⅳ級亞組，女性的長期預后要顯著好于男性（圖 2）。

表3 兩組患者出院藥物應用情況比較[例(%)]

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存分析

表4 心力衰竭患者長期預后的Cox生存分析結果

圖2 與性別存在交互作用的不同亞組人群中，性別對長期預后影響的Cox生存回歸分析（以女性為參考）

3 討論

本研究探討了“真實世界”中慢性心衰患者在長期預后方面的性別差異。本研究中女性患者占49.7%，結果顯示，本研究人群長期預后的性別差異是顯著的。目前認為，這些性別差異與雌激素及基因表達相關[7，8]。

本研究發(fā)現(xiàn)慢性心衰患者的臨床特點存在顯著的性別差異：女性組年齡更大，入院收縮壓更高，腎功能不全、吸煙更少，這與既往研究相符。與既往研究相同，本研究也發(fā)現(xiàn)，女性心衰患者的LVEF更高，LVEF≥45%的占比更大。有研究發(fā)現(xiàn)，在左心導管造影中，女性患者左心室舒張性心功能不全更多，與男性患者相比，在左心室收縮末期壓力相似的情況下，左心室舒張末期容積更小[9]。Kapuku等[10]通過對健康人的研究，發(fā)現(xiàn)在心室的順應性方面，與男性組相比，女性組體重指數(shù)更高，心室率更快，僵硬度更高 ，左心室壁厚度更大，E/A值更低，這也導致女性患者舒張性心衰更普遍。在校正了心室率、血壓等多種影響因素后，女性仍是心室充盈降低的獨立影響因子。

在本研究中，男性組全因死亡率要高于女性組；多因素Cox回歸分析也顯示，男性顯著增加長期預后死亡率；男性組長期預后的死亡風險是女性組的1.309倍。兩個“真實世界”的研究也得出了相同的結論：CHART-2研究包含了4 736例C/D期的慢性心衰患者，32%為女性，3.1年隨訪結果顯示雖然兩組死亡率相似，但多元Cox回歸分析顯示，女性的死亡危險性更低[1]；Gustafsson等[5]研究了5 491例慢性心衰患者，隨訪5～8年后發(fā)現(xiàn)，男性是死亡率升高的獨立危險因素。Framingharm研究表明，男性與女性1年的生存率分別為57%和64%[11]。國內(nèi)也有相關研究表明，女性心衰患者1年再入院及死亡風險高于男性患者[12]。

在亞組分析中，我們進一步的討論了男性和女性心衰患者在不同亞組中的相對危險性。研究發(fā)現(xiàn)，在8個亞組中，5個亞組中男性患者與女性患者的長期預后無差別，而另3個亞組中，女性患者的長期預后要顯著好過男性。也許，正是在這3個亞組中的良好表現(xiàn)，使得女性組的整體預后也好過男性組。既往研究發(fā)現(xiàn)[13]，在急性失代償性心衰患者中，女性無缺血性心臟病組的長期預后要顯著好于其他亞組。在本研究中，對于慢性心衰患者，我們雖然也發(fā)現(xiàn)了類似的差異，但差異卻并無統(tǒng)計學意義。

本研究也存在以下局限：樣本量?。粏沃行?，回顧性隊列研究；出院用藥不夠詳盡，未包含可能對預后存在影響的阿司匹林、利尿劑等的用藥情況；未能追蹤院外的用藥情況。

[1]Sakata Y, Miyata S, Nochioka K, et al. Gender differences in clinical characteristics, treatment and long-term outcome in patients with stage c/d heart failure in Japan. Report from the CHART-2 study. Circ J,2014, 78: 428-435.

[2]Ahmed MI, Lainscak M, Mujib M, et al. Gender-related dissociation in outcomes in chronic heart failure: reduced mortality but similar hospitalization in women. Int J Cardiol, 2011, 148: 36-42.

[3]O'Meara E, Clayton T, McEntegart MB, et al. Sex differences in clinical characteristics and prognosis in a broad spectrum of patients with heart failure: results of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Circulation,2007, 115: 3111-3120.

[4]Alla F, Al-Hindi AY, Lee CR, et al. Relation of sex to morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced or preserved left ventricular ejection fraction. Am Heart J, 2007, 153: 1074-1080.

[5]Gustafsson F, Torp-Pedersen C, Burchardt H, et al. Female sex is associated with a better long-term survival in patients hospitalized with congestive heart failure. Eur Heart J, 2004, 25: 129-135.

[6]中華醫(yī)學會心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志, 2007, 35: 1076-1095．

[7]Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med, 1999, 340: 1801-1811.

[8]Heidecker B, Lamirault G, Kasper E, et al. The gene expression profile of patients with new-onset heart failure reveals important genderspecific differences. Eur Heart J, 2010, 31: 1188-1196.

[9]Mendes LA, Davidoff R, Cupples LA, et al. Congestive heart failure in patients with coronary artery disease: the gender paradox. Am Heart J,1997, 134: 207-212.

[10]Kapuku GK, Davis HC, Shah N, et al. Gender differences in diastolic function among youth. Pediatr Cardiol, 2008, 29: 102-107.

[11]張玉英, 范維琥. 心力衰竭的流行病學及診治現(xiàn)狀. 中國循環(huán)雜志,2004, 19: 74-76．

[12]孫路路, 呂蓉, 梁濤, 等. 心力衰竭患者出院后 1 年內(nèi)預后狀況及影響因素分析. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 125-128．

[13]Mullens W, Abrahams Z, Sokos G, et al. Gender differences in patients admitted with advanced decompensated heart failure. Am J Cardiol,2008, 102: 454-458.

Gender Differences for Long-term Prognosis in Patients With Chronic Heart Failure

YAN Yan, YU Tong-tong, SUN Zhao-qing, SUN Zhi-jun.
Department of Cardiology, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang (110022), Liaoning, China Corresponding Author: SUN Zhi-jun, Email: sunzj_99@163.com

Objective: To analyze gender differences for the long-term prognosis in patients with chronic heart failure (CHF).

Methods: A total of 925 consecutive CHF patients admitted in our hospital were enrolled those including 460 (49.7%)female. The mean follow-up time was 3.4 years and the end point event was all-cause mortality. Gender differences for the long-term prognosis in CHF patients were studied by Cox proportional-hazards regression analysis.

Results: The overall all-cause mortality was 27.9% during follow-up period, mortality in female was 25.2% and in male was 30.5%. Multivariate Cox regression analysis presented that the long-term death risk in male patients was higher than female (HR=1.309, 95% CI 1.002-1.708,P=0.048). Subgroup analysis showed that for patients age≥65 years, LVEF＜45%and with NYHA grade III/IV, the long-term prognosis in female was much better than male.

Conclusion: Long-term prognosis of CHF in female patients was better than male; female at age≥65 years, LVEF＜45%and NYHA grade III/IV had the better prognosis.

Heart failure; Prognosis; Gender factor

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:948.)

110022 遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 心內(nèi)科

閆妍 住院醫(yī)師 碩士 主要從事心血管內(nèi)科研究 Email：1034197983@qq.com 通訊作者：孫志軍 Email：sunzj_99@163.com

R54

A

1000-3614（2017）10-0948-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.004

2016-10-25）

（編輯：許菁）