陳皖京 王蓓 高秀飛 徐小宏 張碩 胡袁媛

地諾單抗與唑來膦酸治療惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移安全性和有效性的Meta分析

陳皖京 王蓓 高秀飛 徐小宏 張碩 胡袁媛

目的 系統(tǒng)評價地諾單抗與唑來膦酸治療惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的有效性和安全性。方法 利用Cochrane library、Pub Med、OVID、Springer Linker、Science Direct、EBSCO等數(shù)據(jù)庫檢索文獻，按Cochrane風險偏倚評估工具評價納入文獻質(zhì)量并提取文獻數(shù)據(jù)，應(yīng)用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 納入4項臨床隨機對照試驗，共6 029例患者，包含7篇相關(guān)文獻。Meta分析結(jié)果顯示，與唑來膦酸比較，地諾單抗能明顯延緩骨相關(guān)事件（SREs）發(fā)生的時間，降低骨轉(zhuǎn)移標志物Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽/肌酐（uNTx/Cr）、骨源性堿性磷酸酶（S-BALP）濃度，預(yù)防骨放療，延緩疼痛加劇和干預(yù)，同時治療后貧血、急性期反應(yīng)和腎毒性的發(fā)生率更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）；兩組患者總生存（OS）時間、疾病進展時間、預(yù)防病理性骨折、預(yù)防骨手術(shù)、預(yù)防脊髓壓迫、不良事件（AEs，包括惡心、疲勞、背痛、下頜骨壞死等）的發(fā)生率等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。結(jié)論 地諾單抗在臨床有效性和安全性方面優(yōu)于唑來膦酸，為惡性實體瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者的臨床預(yù)防與治療提供了新的方案。

地諾單抗 唑來膦酸 骨相關(guān)事件 骨轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤

骨是惡性實體腫瘤（尤其是乳腺癌、前列腺癌和肺癌等）常見的轉(zhuǎn)移部位，惡性實體瘤伴骨轉(zhuǎn)移常引起嚴重的骨相關(guān)事件（SREs），包括病理性骨折、脊髓壓迫綜合征、為緩解骨痛的放療、為預(yù)防或治療病理性骨折或脊髓壓迫綜合征的骨手術(shù)等[1]。SREs的出現(xiàn)預(yù)示著患者住院風險增加，住院時間延長，生存質(zhì)量下降等[2-6]。目前主要采取全身綜合治療惡性實體瘤伴骨轉(zhuǎn)移，包括化療、放療、內(nèi)分泌治療、生物靶向治療、雙磷酸鹽治療、手術(shù)和康復(fù)等。唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽藥物，目前廣泛應(yīng)用于臨床，可有效預(yù)防和延遲SREs的發(fā)生[7]，但仍有部分患者在用藥后發(fā)生SREs[8-9]。此外，唑來膦酸具有腎毒性，臨床上禁用于嚴重腎功能不全（內(nèi)生肌酐清除率＜30ml/min）的患者。地諾單抗是一種靶向人源性RANKL的單克隆抗體。RANKL是破骨細胞的關(guān)鍵激活因子，地諾單抗與RANKL特異性結(jié)合并阻斷RANKL介導(dǎo)的破骨細胞活化，從而阻斷惡性實體瘤伴骨轉(zhuǎn)移機制中破骨細胞激活環(huán)節(jié)。地諾單抗依靠非特異性內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)而非腎臟代謝，因此可用于腎功能不全患者或可能造成腎損傷的治療方案?，F(xiàn)有多篇文獻表明地諾單抗能有效延遲SREs的發(fā)生并提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量[1，10-15]。在精準醫(yī)學的大背景下，生存質(zhì)量較生存時間更為重要；因此，有效改善晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量、減輕骨轉(zhuǎn)移患者疼痛以及對止痛藥物的依賴，是當前醫(yī)療研究的熱點。本研究搜索相關(guān)文獻，就地諾單抗與唑來膦酸治療惡性實體瘤伴骨轉(zhuǎn)移的有效性和安全性作一Meta分析。

1 對象和方法

1.1 對象 利用Cochranelibrary、PubMed、OVID、Springer Linker、Science Direct、EBSCO等數(shù)據(jù)庫檢索文獻。檢索詞：cancers or tumour or tumours or neoplasms or neoplasm、bone metastasis or bone metastases、skeletal-related events、SREs、zoledronic acid、denosumab。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）組織學或細胞學證實為惡性實體瘤或多發(fā)性骨髓瘤，X線、CT或MRI等影像學檢查提示存在至少1處骨轉(zhuǎn)移；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀況評分0～2分。排除標準：（1）內(nèi)生肌酐清除率＜30ml/min；（2）既往接受過雙磷酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移；（3）口腔手術(shù)后未愈合；（4）3年內(nèi)罹患過第2種惡性腫瘤；（5）有骨病手術(shù)或放療計劃；（6）預(yù)計患者生存時間＜6個月；（7）惡性腫瘤累及器官的功能良好。按照上述檢索策略，按照納入與排除標準，最終納入4項臨床隨機對照試驗（RCT），共6 029例患者，包含7篇相關(guān)文獻[1，10-15]（其中3篇文獻[13-15]為相關(guān)RCT不同隨訪項目的后續(xù)報道）。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選 由2位研究者獨立閱讀文獻題目及摘要，對可能納入的研究閱讀全文，相互核對納入結(jié)果，若意見不同則通過討論或由第3人裁定。

1.2.2 文獻質(zhì)量評價 納入研究的文獻質(zhì)量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具，偏倚風險評估方法的內(nèi)容包括：（1）隨機分配方案的產(chǎn)生，（2）隱蔽分組，（3）對患者和醫(yī)生實施盲法，（4）對結(jié)果評價實施盲法，（5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，（6）選擇性的結(jié)果，（7）其他偏倚。根據(jù)低偏倚風險、高偏倚風險和文獻對偏倚評估未提供足夠或不確定的信息等三方面進行評估；同時采用Jadad質(zhì)量評價標準評價納入研究的文獻質(zhì)量（包括隨機方法、盲法、退出與失訪等3項內(nèi)容），Jadad量表滿分為5分，≤2分為低質(zhì)量研究，＞2分為質(zhì)量較高[16]。

1.3 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計算結(jié)果用危險比（HR）或OR值及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，當PP＞0.05且I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型進行分析；當P＜0.05且I2＞50%時，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。用漏斗圖檢測潛在的表達偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻評估結(jié)果及基本特征 Cochrane風險偏倚評估顯示低偏倚風險，見圖1。Jadad量表評分均為5分。7篇文獻的基本特征，見表1。

圖1 納入文獻的偏倚風險評估結(jié)果（a：偏倚風險百分圖；b：偏倚風險總結(jié)圖）

2.2 Meta分析結(jié)果 與唑來膦酸比較，地諾單抗能明顯延遲首次SREs發(fā)生的時間、首次及隨后SREs發(fā)生的時間，降低骨轉(zhuǎn)移標志物Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽/肌酐（uNTx/Cr）、骨源性堿性磷酸酶（S-BALP）的濃度，預(yù)防骨放療，延緩疼痛加劇和干預(yù)，降低治療后貧血、急性期反應(yīng)和腎毒性等的發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），見表2和圖2。兩組患者總生存（OS）時間、疾病進展時間、預(yù)防病理性骨折、預(yù)防骨手術(shù)、預(yù)防脊髓壓迫、不良事件（AEs，包括惡心、疲勞、背痛、下頜骨壞死等）的發(fā)生率等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均 P ＞0.05），見表 2。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 發(fā)表偏倚分析 使用漏斗圖對納入的主要4篇研究進行測量，發(fā)現(xiàn)各指標的樣本相對集中的分布于圖形中部，兩側(cè)較對稱，說明發(fā)表偏倚存在的可能性較小，見圖3。

3 討論

隨著精準醫(yī)學理念的提出以及抗腫瘤藥物、手術(shù)技巧的不斷更新，惡性腫瘤患者的生存時間不斷延長，與此同時發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風險也隨之增加。骨轉(zhuǎn)移誘發(fā)的SREs及骨痛嚴重影響著患者的生活質(zhì)量和生存時間，患者往往需要應(yīng)用止痛劑甚至阿片類藥物才能緩解疼痛，但這些藥物對消化、神經(jīng)、呼吸等系統(tǒng)具有不良反應(yīng)及成癮性[17]。一項回顧性研究結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移或SREs的發(fā)生與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)，無骨轉(zhuǎn)移、有骨轉(zhuǎn)移、同時伴有骨轉(zhuǎn)移和SREs患者的5年OS率分別為76%、8%和3%[18]。因此，關(guān)于預(yù)防或延緩SREs的治療在惡性實體腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者中至關(guān)重要。唑來膦酸是

臨床上常用的雙磷酸鹽，廣泛用于惡性實體腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者，其作用機制主要包括：（1）抑制破骨細胞的成熟及破骨細胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集；（2）減少腫瘤刺激誘導(dǎo)的生長因子分泌，進而調(diào)控骨的微環(huán)境[19]；（3）抑制血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞增殖，進而明顯抑制血管生成[20]；（4）調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而抑制腫瘤增殖[21]；（5）經(jīng)甲羥戊酸途徑抑制腫瘤細胞的生長、黏附、入侵[22]。唑來膦酸主要以原型經(jīng)腎臟排泄，而惡性腫瘤的多種化療藥物具有腎毒性，長期使用會損害腎功能甚至出現(xiàn)中毒性急性腎小管壞死[23]；因此，靜脈注射唑來膦酸所致急性反應(yīng)發(fā)生率較高，從而限制了唑來膦酸的應(yīng)用。地諾單抗是人源性單克隆抗體（IgG2單抗），可以阻止NF-κB受體活化因子配體RANK-L與其受體結(jié)合，抑制破骨細胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加皮質(zhì)骨和骨小梁的強度和硬度，抑制骨局部侵蝕和骨質(zhì)溶解，最終發(fā)揮預(yù)防或治療SREs功能[23]。地諾單抗通過非特異性網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝[24]，無腎毒性，其皮下注射的給藥方式較唑來膦酸的靜脈注射更為安全、方便，依從性更好，且無需因腎損傷而調(diào)節(jié)劑量或停藥，可能在療效、依從性方面具有更大的優(yōu)勢。

表2 地諾單抗與唑來膦酸有效性和安全性的比較

圖2 地諾單抗與唑來膦酸有效性和安全性比較的森林圖（a：首次發(fā)生SREs時間；b：首次及隨后發(fā)生SREs時間；c：降低uNTx/Cr濃度；d：降低 S-BALP 濃度；e：預(yù)防骨放療；f：延緩疼痛加??；g：延緩疼痛干預(yù)；h：貧血發(fā)生率；i：急性期反應(yīng)發(fā)生率；j：腎毒性發(fā)生率；k：低鈣血癥發(fā)生的比較；l：OS 時間；m：疾病進展時間；n：預(yù)防病理性骨折；o：預(yù)防骨手術(shù)；p：預(yù)防脊髓壓迫；q：惡心發(fā)生率；r：疲勞發(fā)生率；s：背痛發(fā)生率；t：下頜骨壞死發(fā)生率；a-k：P＜0.05；l-t：PP＞0.05）

圖3 Meta分析漏斗圖

I型膠原是骨組織中唯一的膠原，其氨基端通過脫氧吡啶啉、吡啶啉與另一膠原分子的930位氨基酸形成NTX[25]，NTX在骨吸收時釋放入血，若未降解或代謝則可隨尿液排出。運動與飲食對NTX的影響極小，盡管多處組織中存在NTX，但未經(jīng)破骨細胞代謝，尿中NTX濃度不受影響。BALP是成骨細胞膜上的一種四聚體蛋白[26]，是成骨細胞合成的特異性細胞外酶，主要位于骨化部位，多見于骨基質(zhì)成熟期。惡性腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，因骨內(nèi)磷酸鈣沉積，成骨細胞代謝旺盛，最終導(dǎo)致BALP濃度升高。多項研究表明uNTx/Cr、S-BALP與惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可為預(yù)測惡性實體瘤骨轉(zhuǎn)移提供有效參考；因此，本研究納入uNTx/Cr、S-BALP作為評價地諾單抗與唑來膦酸療效的指標[27-28]。本文Meta分析結(jié)果顯示，與唑來膦酸比較，地諾單抗可明顯延遲首次發(fā)生SREs的時間、首次及隨后發(fā)生SREs的時間，明顯降低與骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的uNTx/Cr、S-BALP濃度，預(yù)防骨放療，延緩疼痛加劇和干預(yù)；因此，患者生活質(zhì)量得到明顯改善，且避免了疼痛造成的困擾及經(jīng)濟負擔。同時，地諾單抗組患者的貧血、急性期反應(yīng)和腎毒性等發(fā)生率均較低，提示更為安全可靠；但低鈣血癥發(fā)生率較高，可能與地諾單抗較強的抑制骨吸收作用有關(guān)，但在研究中低鈣血癥多無明顯癥狀，易通過口服鈣劑和維生素D糾正，故地諾單抗治療期間強烈建議同時補充維生素D（≥400IU）和鈣劑（≥500mg），以免低鈣癥狀的發(fā)生。

綜上所述，與唑來膦酸比較，地諾單抗治療惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移更為安全、有效。本研究納入的7篇文獻偏倚風險較低，納入文獻的質(zhì)量較高，可信度較強。另外，本研究納入了一篇來自中國Ⅲ期臨床隨機對照雙盲研究，研究對象主要針對中國患者，研究結(jié)果為了解地諾單抗治療中國實體惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移是否優(yōu)于唑來膦酸提供了可靠、實際的依據(jù)。Snedecor等[29]報道地諾單抗的治療費用/療效比高于唑來膦酸，這也是患者在選擇藥物時需要考慮的問題。在經(jīng)濟條件允許的前提下，本研究結(jié)果支持優(yōu)先選用地諾單抗預(yù)防與治療惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移，但仍需要更大樣本、多中心的RCT來證實并指導(dǎo)藥物方案的選擇。

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Efficacy and safety of denosumab versus zoledronic acid in treatment of bone metastasis:a meta-analysis

CHEN Wanjing,WANG

Bei,GAO Xiufei,et al.Department of Mastology，Zhejiang Provincial TCM Hospital，Hangzhou 310006，China

Objective To evaluate the effectiveness and safety of denosumab versus zoledronic acid in treatment of bone metastasis in cancer patients. Methods Clinical studies of denosumab and zoledronic acid in treating bone metastasis were searched from Cochrane Library,PubMed,OVID,Springer Linker,Science Direct,EBSCO and other databases.The quality of literature were evaluated with Cochrane risk of bias assessment tools.The meta-analysis was performed with software Rev Man 5.3. Results Four RCTs reported in 7 papers and involving 6029 patients were included in the meta-analysis.Meta-analysis showed that denosumab was superior to zoledronic acid in delaying the time to skeleton-related events (SREs),decreasing the concentration of bone metastasis markers uNTx/Cr and S-BALP,prolonging the time to radiotherapy,reducing the pain severity and pain interference.The denosumab group had lower incidence rate of anemia,acute phase reactions and renal toxicity.There were no significant differences in overall survival,disease progression,pathologic fractures,surgery to bone,spinal cord compression and incidence rates of nausea,fatigue,back pain,osteonecrosis of the jaw between two groups. Conclusion Denosumab is superior to zoledronic acid in clinical efficacy and safety for treatment of bone metastasis in cancer patients.

Denosumab Zoledronic acid Skeletal-related events Bone metastasis Neoplasms

2017-01-16）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-134

310006 杭州，浙江省中醫(yī)院乳腺科

王蓓，E-mail：JHWbei@126.com