陳麗娜 張偉光 呂進 秦豐明

●綜 述

連接蛋白connexin在動脈粥樣硬化中的作用

陳麗娜 張偉光 呂進 秦豐明

動脈粥樣硬化是一個具有多種細胞參與的復雜病理過程，connexin蛋白的主要生物學功能是聯(lián)系相鄰細胞并傳遞信號。作為細胞間信號傳遞的分子基礎，connexin蛋白與血管內皮細胞功能紊亂，血管平滑肌細胞與炎癥相關細胞關系密切，在維持細胞和組織的穩(wěn)態(tài)，以及疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

連接蛋白 動脈粥樣硬化 作用

動脈粥樣硬化是發(fā)生于大、中動脈的炎癥性疾病，同時也是導致心血管疾病的重要誘因[1-2]?，F(xiàn)有研究表明，血管中的內皮細胞（endothelial cells，ECs）、平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMCs）和炎癥細胞（inflammatory cells）是參與動脈粥樣硬化過程的主要細胞種類，而這些細胞間的相互作用和信號轉導對動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和進一步發(fā)展為血栓形成過程中發(fā)揮重要作用[3-5]。

細胞間間隙連接（gap junctions，GJ）在細胞間的相互作用和信號轉導過程中具有重要作用。包括離子、小分子代謝物、小多肽甚至分子量＜1 000Da的RNA等均可通過GJ通道在細胞間傳遞信息[6]。GJ由兩個緊密相鄰細胞的連接蛋白半通道（connexin hemichannels）或連接子（connexon）組成，而6個相同的連接蛋白（connexin，Cx）形成的六聚體構成了連接蛋白半通道或連接子（圖1）[7]，因此，Cx蛋白被認為是構成GJ的蛋白基礎[8]。Cx蛋白家族包括5種亞型，包括GJA、GJB、GJC、GJD和GJE，共計21種蛋白，并且常以其分子量命名（如：Cx43 分子量約為 43kDa）（表 1）[9]。Cx蛋白在內質網合成后，在高爾基體折疊形成六聚體，并通過微管結構轉運至細胞膜和線粒體膜，在相鄰細胞間發(fā)揮連接和信號傳遞功能[7]。易于降解是Cx蛋白的重要特點之一，其半衰期僅有1～5h。Cx蛋白具有4個α螺旋跨膜結構，形成2個細胞外環(huán)狀結構和1個細胞內環(huán)狀結構，而其氨基端和羧基端均位于細胞質內。與氨基端相比，羧基端更容易與其他蛋白發(fā)生相互作用，在Cx蛋白的生物學功能以及相鄰細胞間信號傳遞功能中起到決定性作用[10-11]。作為細胞間信號傳遞的分子基礎，Cx蛋白在維持細胞和組織的穩(wěn)態(tài)，以及疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

圖1 連接蛋白通道示意圖[7][a：連結蛋白有4個跨膜結構域（M1、M2、M3 和 M4），肽鏈構成兩個胞外環(huán)（EL1 和 EL2）和一個胞內環(huán)（CL），羧基端（CT）和氨基端（NT）位于胞內。連接子由 6個連結蛋白構成，相鄰兩個細胞膜上的連接子對接共同組成縫隙連接。b：連結蛋白通過通道依賴性的和非通道依賴性的作用參與重要細胞過程的調解]

由于Cx蛋白的主要生物學功能是聯(lián)系相鄰細胞并傳遞信號，而動脈粥樣硬化又是一個具有多種細胞參與的復雜病理過程，本文通過對參與動脈粥樣硬化形成的各種細胞與Cx蛋白間的聯(lián)系作一綜述，來闡述Cx蛋白在動脈粥樣硬化中的作用。

表1 人類間隙連接蛋白列表

1 Cx蛋白與血管內皮細胞（vascularendothelialcells，VECs）功能紊亂

代謝紊亂、吸煙、高血脂等誘因條件下，VECs將經受一系列的氧化應激和炎癥性損傷，因此VECs功能紊亂是動脈粥樣硬化過程中的重要一環(huán)。健康人的VECs主要表達Cx37和Cx40，然而，這兩種Cx蛋白在動脈粥樣硬化斑塊中均出現(xiàn)表達缺失。VECs中Cx37表達下降不影響內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達，卻能夠導致活性一氧化氮（NO）釋放增加，而NO在動脈粥樣硬化過程中，起到對抗活性氧（reactive oxygen species，ROS）、減輕炎癥、減少白細胞黏附和減少血小板聚集等作用。有研究證實，eNOS的模擬物能夠調節(jié)VECs中Cx37的功能。Cx40表達缺陷小鼠的ECs中eNOS表達水平明顯降低，同時，血管舒張功能也有所減弱[12]，說明Cx40表達水平與動脈粥樣硬化過程中氧化應激有關。Cx43在許多器官的損傷過程中起到保護器官的作用[13]。在正常動脈ECs中，Cx43表達水平很低，而在動脈粥樣硬化過程中，Cx43可在動脈斑塊好發(fā)區(qū)域（如血管分叉部）的VECs中出現(xiàn)高表達，但是ECs中Cx43異常表達在動脈粥樣硬化形成過程中起到何種作用尚未存在爭議。盡管VECs中的Cx蛋白在動脈粥樣硬化過程中表達改變的具體機制尚未完全明確，炎性細胞因子已被證實在期間發(fā)揮重要作用。在TNF-α的刺激下，體外培養(yǎng)的VECs可失去Cx37和Cx40的表達，而Cx43受到的影響卻不大。與此相類似的是，促炎細胞因子（如IL-6、IL-1β等）可以調控其他種類細胞中的Cx蛋白表達水平[14]。作為一種慢性炎癥性病變，出現(xiàn)大量炎性細胞的浸潤和促炎細胞因子產生是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中的重要基礎[15-17]，繼而導致的Cx37和Cx40表達不足可能是導致ECs功能紊亂的重要分子基礎，也是推動動脈粥樣硬化進程的重要因素。另外，近來研究認為，抑制內皮細胞Cx32表達可增加組織因子的表達水平，起到炎癥調控和干預細胞間黏附的功能，在動脈粥樣硬化過程中起到一定的作用[18]。

2 Cx蛋白與血管平滑肌細胞（vascularsmoothmuscle cells，VSMCs）

血管內膜中的VSMCs能夠合成并分泌大分子細胞外基質，包括膠原、彈性蛋白等，并形成動脈斑塊表面的纖維帽，同時還為循環(huán)系統(tǒng)中的炎性細胞提供附著位置。由于VSMCs在動脈斑塊大量形成后，將可能出現(xiàn)凋亡，進而發(fā)展成為壞死核心，而另一方面，其形成的纖維帽又有利于斑塊的穩(wěn)定，因此，VSMCs不僅在動脈粥樣硬化動脈斑塊形成過程中發(fā)揮作用，對動脈斑塊的穩(wěn)定性及轉歸有著更為重要的影響。轉化生長因子β（transforming growth factor，TGFβ）能夠顯著增高 VSMCs的Cx43表達水平，同時促進SMCs的合成分泌能力、強化其收縮分化[19]。現(xiàn)有研究認為，不同的VSMCs之間表型是有所差異的，增殖和遷移更強的VSMCs往往高表達Cx43，而不表達Cx40。而以血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF） 刺激靜息狀態(tài)下的VSMCs，能夠使其活化，出現(xiàn)高表達Cx43、不表達Cx40的表型[20]。更重要的是，血管內膜VSMCs中Cx43的表達水平與血管內壁形成早期的動脈粥樣硬化病灶密切相關，但是Cx43表達增高卻與動脈粥樣硬化病灶的預后無關。在VSMCs中，Cx43的表達水平受到炎癥相關信號通路的條件。NF-κB，作為細胞炎性應激的重要信號通路，被發(fā)現(xiàn)可結合Cx43的啟動子，促進Cx43的表達上調[21]。通過研究Cx43基因敲減小鼠的動脈粥樣硬化過程，研究者發(fā)現(xiàn)Cx43表達減少有利于減少動脈斑塊的形成，而形成的動脈斑塊含有更為豐富的VSMCs和膠原，將有利于斑塊的穩(wěn)定。因此，針對Cx43尋求動脈粥樣硬化新的治療藥物，不僅有利于減少動脈斑塊的形成，更可能能夠起到穩(wěn)定動脈斑塊的作用。另外，Cx45在血管平滑肌細胞中也有表達，Cx45缺陷小鼠往往存在血管成熟障礙而難以存活。

3 Cx蛋白與炎癥相關細胞

動脈粥樣硬化實質是發(fā)生于大、中動脈的炎癥性疾病。作為血液中不可缺少的成分，包括單核/巨噬細胞、血小板、淋巴細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞等炎癥相關細胞必然在這一過程中發(fā)揮重要作用。

首先，循環(huán)單核細胞僅表達低水平的Cx37，但在炎性細胞因子刺激后，循環(huán)單核細胞可表達Cx43[22]。而在動脈斑塊中，單核細胞和泡沫細胞不僅高表達Cx37，也可表達Cx43。Cx37是構成單核/巨噬細胞間連接蛋白半通道的重要連接蛋白，而缺乏Cx37表達的單核細胞能夠具有更強的黏附能力。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，與正常表達Cx37的單核細胞相比，Cx37缺乏的單核細胞具有更強的浸潤動脈斑塊的能力，而Cx37缺陷小鼠也更容易出現(xiàn)動脈粥樣硬化。對于人類，在Cx37蛋白319位氨基酸存在脯氨酸/絲氨酸的基因多態(tài)性，而絲氨酸亞型的Cx37蛋白比脯氨酸亞型的Cx37蛋白具有更強的黏附能力[23]。因此，單核/巨噬細胞中的Cx37蛋白表達具有抗動脈粥樣硬化、減少細胞黏附的作用，而單核/巨噬細胞中的Cx43蛋白盡管也參與動脈粥樣硬化的疾病進程，而其具體功能仍有待進一步研究。

作為直接影響和參與凝血過程的細胞成分，血小板在血栓形成、血管內皮損傷、炎癥和穩(wěn)態(tài)維持過程中發(fā)揮至關重要的作用。動脈粥樣硬化過程往往伴隨著血小板的激活，而激活后的血小板具有黏附其他炎癥細胞（例如中性粒細胞）的能力，血小板-中性粒細胞的互作對急性冠脈綜合征的疾病進程具有重要的促進作用[24]。與正常野生型小鼠相比，Cx37缺陷小鼠出血后的凝血時間明顯縮短，血栓形成的傾向也更為明顯，說明Cx37缺乏導致凝血功能亢進，而這種凝血功能亢進與血小板中缺乏Cx37蛋白導致易于聚集有關[25]。而對于正常表達Cx37蛋白的人或者小鼠血小板，使用相應的縫隙連接阻斷劑，能夠使血小板的聚集能力加強，達到類似Cx37蛋白缺乏血小板的效果。不僅如此，Cx37蛋白的基因多態(tài)性對血小板的功能也有影響。人類Cx37蛋白319位氨基酸存在脯氨酸/絲氨酸的基因多態(tài)性（1019 C＞T）。在體外聚集實驗中，具有絲氨酸亞型的血小板比具有脯氨酸亞型的血小板具有更強的聚集能力；而這一基因多態(tài)性也與高血壓、頸動脈狹窄、冠狀動脈狹窄和心肌梗死等關系密切[26-30]。結合前文所述，Cx37表達水平對單核/巨噬細胞系統(tǒng)的影響在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮的作用尤為突出。

不僅單核/巨噬細胞介導的固有免疫參與動脈粥樣硬化發(fā)病過程，淋巴細胞介導的獲得性免疫也在這一過程中發(fā)揮重要作用[31]。盡管在動脈斑塊中，T細胞數(shù)量明顯少于單核/巨噬細胞，但淋巴細胞的激活對動脈斑塊進一步增大具有促進作用[32-33]。作為介導炎癥反應的重要細胞種類，大多數(shù)T細胞表達可表達Cx43，而少數(shù)T細胞可表達Cx40。在不同分化的T細胞亞型中，Th1細胞中的Cx43表達水平明顯高于Th0和Th2。通過對Cx43基因敲除動物的研究，研究者發(fā)現(xiàn)Cx43缺失并不影響T細胞的分化[34]。然而，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Cx43在T細胞介導的抗原呈遞過程中具有重要作用。缺乏Cx43能夠減小活化后T細胞細胞內的鈣離子變化幅度，并減少INFγ的分泌。Th1細胞在抗原呈遞過程中發(fā)揮主導作用，結合Cx43在Th1細胞中的高表達，Cx43可能在動脈粥樣硬化的抗原呈遞過程中發(fā)揮重要作用。B細胞在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中存在較大爭議，有研究認為B細胞可通過產生針對氧化脂質體的特異性抗體，在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中發(fā)揮保護性作用；而另有研究認為：B細胞的某些亞型能夠促進動脈粥樣硬化的進程[35-37]。盡管不直接影響B(tài)細胞的分化，Cx43在B細胞分化的不同時期均有表達。并且，Cx43能夠協(xié)助激活B細胞受體（BCR），并介導細胞黏附，而激活后的B細胞產生的抗體具有對抗動脈斑塊形成的作用，對抑制動脈斑塊的進一步擴大有積極作用。總之，Cx43可通過影響淋巴細胞的活化、抗原呈遞和黏附等影響動脈粥樣硬化的進程，但其在動脈粥樣硬化進程究竟發(fā)揮有益或有害的作用，則取決于其作用的細胞類型。

作為重要的抗原呈遞細胞，樹突狀細胞在動脈粥樣硬化過程中，同樣發(fā)揮抗原呈遞的作用。在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中，樹突狀細胞能夠攝取脂質，在氧化脂質體的作用下，能夠激活T細胞，導致促炎細胞因子分泌[38]。Cx43在樹突狀細胞中也有表達，并且其表達水平同樣與樹突狀細胞的激活和抗原呈遞有關，有可能起到促進動脈粥樣硬化進程的作用[39]。

中性粒細胞是參與固有免疫的重要細胞。雖然目前缺乏中性粒細胞直接參與構成動脈粥樣硬化病灶的證據(jù)，但是血液中中性粒細胞計數(shù)與動脈粥樣硬化斑塊的大小確實存在聯(lián)系[40]。高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化的重要誘因，其不僅能夠促進粒細胞的生成和釋放，同時能夠促進血管內皮細胞產生趨化因子，將循環(huán)系統(tǒng)中的中性粒細胞聚集于動脈粥樣硬化病灶周圍，繼而產生的炎性細胞因子、細胞外基質等在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中起到重要作用[41]。目前，Cx37、Cx40和Cx43已被證實在中性粒細胞中有表達，其中，以Cx43的功能最為突出。作為固有免疫的重要參與細胞，中性粒細胞可在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激后活化，而活化后的中性粒細胞表達的Cx43明顯增高。不僅如此，Cx43還能夠轉移到活化后的中性粒細胞細胞膜表面，并促進中性粒細胞的聚集。更有趣的是，以活化后的血管內皮細胞培養(yǎng)上清液刺激聚集后的中性粒細胞，能夠使后者產生明顯的細胞間信號聯(lián)系[42]。

4 展望

盡管Cx蛋白多達21種，目前研究證實與動脈粥樣硬化密切相關的主要為Cx37、Cx40和Cx43等，而且，它們對動脈粥樣硬化疾病進程的影響還取決于表達它們的細胞類型。將來的研究應注重探索干預各個Cx蛋白表達水平在多種細胞環(huán)境下對動脈粥樣硬化疾病過程的影響。關于Cx蛋白相關治療手段的研究，不僅可能提供有效的抑制動脈粥樣硬化進程的途徑，還可能為穩(wěn)定動脈斑塊、減少血管成型和支架植入后的不良并發(fā)癥提供新的治療思路。

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2017-07-27）

（本文編輯：沈昱平）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-1789

312000 紹興第二醫(yī)院心血管內科

陳麗娜，E-mail：linachensx@126.com