原春輝 陶連元 修典榮

●述 評(píng)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療策略

原春輝 陶連元 修典榮

肝轉(zhuǎn)移是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要的預(yù)后因素之一。隨著腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科和介入科等多學(xué)科協(xié)同合作發(fā)展，其肝轉(zhuǎn)移治療手段逐漸趨向多樣化。對(duì)于組織學(xué)分型為G1級(jí)和G2級(jí)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)是其唯一可能治愈的手段。對(duì)于彌漫性肝轉(zhuǎn)移或不能耐受手術(shù)的患者，可以根據(jù)情況選擇內(nèi)科治療和介入治療，而肝移植只在少部分患者中應(yīng)用。本文作者探討了胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移治療的選擇和組織分級(jí)的關(guān)系，并分別從外科治療、內(nèi)科治療和介入治療三方面討論肝轉(zhuǎn)移治療的具體方法。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 胰腺 肝轉(zhuǎn)移 治療

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PNEN）是源于胰腺的一種肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，約占所有內(nèi)分泌腫瘤的16%，其發(fā)病率近十年逐年上升[1-4]。根據(jù)其有無分泌激素功能分為功能性腫瘤和無功能性腫瘤。功能性PNEN因激素分泌誘發(fā)臨床表現(xiàn)往往可以早期診斷，而無功能性PNEN因?yàn)槿狈εR床表現(xiàn)，診斷時(shí)多已有轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道，內(nèi)分泌腫瘤患者中30%～80%會(huì)發(fā)生同步或非同步的肝轉(zhuǎn)移，其5年生存率（13%～54%）低于無肝轉(zhuǎn)移患者（75%～99%），是PNEN主要的預(yù)后因素之一[4-7]。因此，PNEN肝轉(zhuǎn)移的治療逐漸成為該領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。隨著腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科和介入科等多學(xué)科協(xié)同合作，治療手段逐漸趨向多樣化，然而PNEN肝轉(zhuǎn)移不同的治療方式和效果評(píng)價(jià)仍然存在分歧。

1 PNEN肝轉(zhuǎn)移治療的選擇及其與組織分級(jí)的關(guān)系

2010年WHO根據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)的高低將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為3個(gè)組織級(jí)別，即低級(jí)別（G1級(jí)，核分裂象為1個(gè)/10個(gè)高倍視野，Ki-67＜3%）、中級(jí)別（G2級(jí)，核分裂象為2～20個(gè)/10個(gè)高倍視野，Ki-67為3%～20%）和高級(jí)別（G3級(jí)，核分裂象＞20個(gè)/10個(gè)高倍視野，Ki-67＞20%）[8-9]。不同組織學(xué)分級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的轉(zhuǎn)移灶的處理方式不同。通常情況下，G1級(jí)和G2級(jí)轉(zhuǎn)移灶傾向于手術(shù)根治，G3級(jí)轉(zhuǎn)移灶一般不建議手術(shù)。因此，對(duì)于PNEN伴肝轉(zhuǎn)移灶的患者建議先進(jìn)行穿刺活檢明確病理，再考慮下一步治療。

根據(jù)歐洲內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）的分類，PNEN 肝轉(zhuǎn)移分為3型：（1）簡單肝轉(zhuǎn)移（Ⅰ型）：轉(zhuǎn)移灶局限于一側(cè)肝臟，可安全手術(shù)切除；（2）復(fù)雜肝轉(zhuǎn)移（Ⅱ型）：轉(zhuǎn)移灶分布在兩側(cè)肝臟，但有希望手術(shù)切除；（3）彌散肝轉(zhuǎn)移（Ⅲ型）：肝轉(zhuǎn)移灶彌散分布于肝臟。對(duì)于G1級(jí)和G2級(jí)的PNEN肝轉(zhuǎn)移患者采取以下治療方法：Ⅰ型肝轉(zhuǎn)移患者，排除肝外轉(zhuǎn)移，只要無手術(shù)禁忌證，建議手術(shù)切除；Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移灶的治療存在爭議，多數(shù)情況下建議無功能性的PNEN轉(zhuǎn)移灶盡量行R0切除，而對(duì)于功能性PNEN的轉(zhuǎn)移灶建議盡量行R0切除，也可行減瘤術(shù)，應(yīng)盡可能切除全部肝轉(zhuǎn)移灶的90%，或采用手術(shù)切除聯(lián)合射頻消融治療的方式；無法切除的Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移，多采用多種方法聯(lián)合治療，治療方法包括內(nèi)科治療如全身化療和分子靶向治療，也有介入治療，如經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和射頻消融等[10]。圖1為根據(jù)2016年ENETS大會(huì)對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移（G1級(jí)和G2級(jí)）治療指南的建議提出的PNEN肝轉(zhuǎn)移治療途徑[10]。

目前關(guān)于G3級(jí)PNEN肝轉(zhuǎn)移的治療存在一定爭議，根據(jù)其分化程度又可以分為分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和分化較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。對(duì)于分化較好的G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，應(yīng)根據(jù)其對(duì)內(nèi)科治療的反應(yīng)進(jìn)行下一步治療。如內(nèi)科治療后病情進(jìn)展緩慢，則可以考慮進(jìn)一步手術(shù)治療；反之則不建議采取手術(shù)治療。G3級(jí)PNEN轉(zhuǎn)移一般不考慮手術(shù)治療和局部治療，包括射頻消融和TACE，其治療以化療為主。以鉑類為基礎(chǔ)的化療（如順鉑或依托泊苷）是其標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，并建議作為一線治療方案[10-12]。此外，F(xiàn)OLFOX和FOLFIRI為其二線治療方案，替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療也有相關(guān)報(bào)道[10，12-13]。

圖1 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移（G1級(jí)和G2級(jí)）的治療流程（RPVE：右門靜脈栓塞；RPVL：右門靜脈結(jié)扎；TACE：經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞；TAE：肝動(dòng)脈栓塞；SIRT：選擇性內(nèi)放射治療；PRRT療法：肽受體-放射性核素治療）

2 PNEN肝轉(zhuǎn)移的外科治療

手術(shù)是目前唯一可治愈PNEN肝轉(zhuǎn)移的方法，其針對(duì)的主要是G1級(jí)和G2級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET），手術(shù)不僅能切除病灶，還可以改善轉(zhuǎn)移灶分泌激素所誘發(fā)的癥狀。有研究結(jié)果顯示，pNET肝轉(zhuǎn)移灶不可切除患者的5年生存率不足30%，而完全切除者可為 60%～80%[4-6，14-16]。

對(duì)于PNEN肝轉(zhuǎn)移中分化良好（G1級(jí)和G2級(jí)）、單發(fā)局限、無嚴(yán)重合并癥、手術(shù)耐受性好、肝臟儲(chǔ)備功能良好的患者，首選手術(shù)切除治療。通常術(shù)中先處理肝轉(zhuǎn)移灶，再手術(shù)處理胰腺原發(fā)灶。合并肝轉(zhuǎn)移的胰體尾部原發(fā)灶，也可以先行胰體尾切除，這樣有利于后期對(duì)肝臟病灶的處理。當(dāng)肝轉(zhuǎn)移瘤巨大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大或限于患者身體狀況不能耐受原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同時(shí)切除的患者，也可一期切除肝轉(zhuǎn)移灶，二期進(jìn)行原發(fā)灶切除。對(duì)于肝臟雙葉的轉(zhuǎn)移灶，可以先通過手術(shù)、射頻消融等處理較小病灶，再二期切除較大的轉(zhuǎn)移灶。對(duì)于轉(zhuǎn)移灶分布于肝臟兩葉的Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移，ENETS建議對(duì)適合的病例一期行胰腺原發(fā)灶、肝左葉部分病灶切除和右側(cè)門靜脈結(jié)扎，隨后二期切除右側(cè)肝臟病灶的手術(shù)方法[10]。術(shù)中積極推薦使用超聲檢查，術(shù)中超聲不僅可以發(fā)現(xiàn)隱匿的肝轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)可以實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)腫瘤切緣。對(duì)于不能達(dá)到完全切除的患者，予以減瘤手術(shù)，或手術(shù)聯(lián)合局部治療，如射頻消融治療、冷凍治療等，也能改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量[17-18]。另外，對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶，如果術(shù)后考慮應(yīng)用TACE或肝動(dòng)脈栓塞治療，鑒于術(shù)后常發(fā)生膽囊壞死、胰腺炎、肝膿腫等，在胰腺原發(fā)病灶切除的同時(shí)應(yīng)行膽囊切除[18]。

大多數(shù)PNEN生物侵襲性低、生長緩慢，其肝轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是肝移植的一個(gè)公認(rèn)的適應(yīng)證。然而因PNEN肝轉(zhuǎn)移而行肝移植的病例數(shù)只占肝移植的0.2%～0.3%[5，19]。對(duì)于腫瘤原發(fā)灶已切除、無肝外轉(zhuǎn)移、分化好的患者，當(dāng)其他手段難以控制臨床癥狀時(shí)，肝移植可作為一種治療選擇，可將PNEN肝轉(zhuǎn)移患者的5年生存率提高為36%～90%[5，14]。實(shí)施肝移植的患者應(yīng)滿足以下條件：年齡＜50歲、腫瘤組織學(xué)類型為G1級(jí)或G2級(jí)、無肝外轉(zhuǎn)移和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶可完整切除、肝臟雙側(cè)葉有不可切除的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶、腫瘤Ki-67＜10%；也有研究者將內(nèi)科治療病情穩(wěn)定時(shí)間＞6個(gè)月和肝轉(zhuǎn)移灶體積小于正常肝臟體積納入?yún)⒖家蛩?，并且將年齡放寬至55歲[5，19-20]。需要指出的是，在目前供體嚴(yán)重緊缺的大形勢(shì)下，需嚴(yán)格把握肝移植的適應(yīng)證。

3 PNEN肝轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療

對(duì)于不能手術(shù)切除的PNEN肝轉(zhuǎn)移患者，全身化療、生物治療、分子靶向治療也有一定的效果。對(duì)于可切除的G1級(jí)或G2級(jí)肝轉(zhuǎn)移患者，不推薦術(shù)前行新輔助治療和術(shù)后輔助治療。我中心的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，部分可手術(shù)切除的PNEN病例，如評(píng)估結(jié)果顯示存在術(shù)后復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，可應(yīng)用長效生長抑素進(jìn)行輔助治療?；熤饕獞?yīng)用于出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的G3級(jí)PNEN患者，而靶向藥物和生長抑素類似物或干擾素主要用于治療生長緩慢的G1級(jí)和G2級(jí)pNET。對(duì)于廣泛肝臟轉(zhuǎn)移不能手術(shù)切除的中晚期PNEN患者，化療仍然是首選方法?；熕幬镆话銥榧?xì)胞毒類藥物，為減少毒性反應(yīng)，多采用聯(lián)合應(yīng)用，鏈脲霉素或阿霉素聯(lián)合氟尿嘧啶治療PNEN有很好的效果[10，21-22]。另外，G3級(jí)PNEN肝轉(zhuǎn)移的治療主要包括以下治療方案，一線治療方案是鉑類為基礎(chǔ)的化療，二線治療方案有FOLFOX和FOLFIRI，替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療也有相關(guān)報(bào)道[10，12-13]。

生長抑素類似物（如醋酸奧曲肽）不僅可以抑制激素的分泌，還可以刺激細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、調(diào)節(jié)免疫功能和抗腫瘤增殖。由于大部分PNEN表達(dá)生長抑素受體（60%～100%），應(yīng)用生長抑素類似物一方面可以控制臨床癥狀，另一方面可以抑制腫瘤生長[23-24]。

靶向治療也廣泛應(yīng)用于PNEN肝轉(zhuǎn)移的治療[10]。如酪氨酸激酶抑制劑（舒尼替尼）通過腫瘤生長和存活的關(guān)鍵靶點(diǎn)與多個(gè)信號(hào)通路的靶受體相互作用而產(chǎn)生整合效應(yīng)，可顯著改善進(jìn)展期PNEN的預(yù)后[25-26]。雷帕霉素靶蛋白口服抑制劑依維莫司的作用靶點(diǎn)是mTOR，其對(duì)進(jìn)展期PNEN具有良好抗腫瘤活性[26-28]。

近年來，肽受體-放射性核素治療作為一種PNEN新型治療方式，成為關(guān)注的焦點(diǎn)。其原理是將特異性多肽“蘭瑞肽/奧曲肽”和放射性核素（111In，90Y，177Lu）相結(jié)合，構(gòu)建成新型復(fù)合藥物，注射到患者體內(nèi)，借助受體-配體的靶向識(shí)別作用捕捉腫瘤細(xì)胞，繼而將放射性核素導(dǎo)入腫瘤組織，釋放β射線，最終殺滅腫瘤細(xì)胞，稱之為靶向內(nèi)照射治療[10，29-30]，該方法國內(nèi)尚未普及。

另外，干擾素通過作用于嗜鉻粒蛋白A，可抑制PNEN腫瘤的高分泌狀態(tài)，改善患者臨床癥狀，并可應(yīng)用于生長激素類似物治療耐受的PNEN，且有一定的腫瘤抑制功能[10，31-32]。以上這些治療方法均可作為手術(shù)治療的補(bǔ)充。

4 PNEN肝轉(zhuǎn)移的介入治療

介入治療對(duì)不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移是一種有效的治療手段，尤其對(duì)于有分泌功能的PNEN，可以減少腫瘤負(fù)荷，改善生活質(zhì)量，延長患者的生存時(shí)間。其方法包括肝動(dòng)脈栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）、TACE、肝動(dòng)脈放療性栓塞（transarterial radioembolization，TARE）、射頻消融、冷凍治療、SIRT、LiTT、RPVE 等。

首先，肝臟轉(zhuǎn)移病灶血供來源主要為肝動(dòng)脈，而正常肝臟組織的供血主要源于門靜脈，因此，通過肝動(dòng)脈的治療包括TAE和TACE可作為PNEN肝轉(zhuǎn)移的治療手段[16，18，33]。同樣，TARE 是經(jīng)過肝動(dòng)脈途徑，將放射性核素微球灌注入肝惡性病灶中，通過微球所攜帶的核素釋放電離輻射治療，也是安全有效的非切除性轉(zhuǎn)移灶的治療方法[34-36]。

射頻消融術(shù)被證實(shí)為PNEN肝轉(zhuǎn)移有效的治療方式[37-39]。其原理是根據(jù)腫瘤組織的熱耐受遠(yuǎn)低于正常組織，將探針導(dǎo)入腫瘤組織發(fā)出射頻波，激發(fā)產(chǎn)熱破壞腫瘤組織。其導(dǎo)入方法可通過皮膚、腹腔鏡和開腹手術(shù)等途徑進(jìn)行，其中操作簡便，創(chuàng)傷小的超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺是目前最常用的導(dǎo)入方法。消融治療需要對(duì)腫瘤位置、數(shù)目和大小嚴(yán)格把握，其治療指征包括腫瘤最大徑＜5cm，遠(yuǎn)離重要血管，以及腫瘤數(shù)目不超過4個(gè)[15-16，37-39]。由于消融治療單獨(dú)用于PNEN轉(zhuǎn)移灶時(shí)效果往往不佳，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，因此其常作為手術(shù)切除的補(bǔ)充治療。

冷凍治療是一種新興的介入治療方法，優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，其通過使腫瘤局部快速超低溫冷凍來破壞腫瘤組織，并使腫瘤血管閉鎖，阻斷腫瘤血供進(jìn)行消融[5-6，14，17，37]。目前主要用于晚期肝臟轉(zhuǎn)移，以及因高齡、基礎(chǔ)疾病等不能耐受手術(shù)的患者。

其他方法還有選擇性內(nèi)放射治療、激光熱療、右門靜脈栓塞和右門靜脈結(jié)扎，這些方法的治療適應(yīng)證和治療過程基本類似于以上幾種介入方法。