魏陽(yáng)，周行，周進(jìn)，謝華，王理陽(yáng)，趙新，姚文秀

（四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，四川 成都 610041）

特比奧與巨和粒治療惡性實(shí)體瘤化療后血小板減少的臨床療效比較

魏陽(yáng)，周行，周進(jìn)，謝華，王理陽(yáng)，趙新，姚文秀

（四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，四川 成都 610041）

目的 觀察比較特比奧（重組人血小板生成素，rhTPO）與巨和粒（重組人白細(xì)胞介素11，rhIL-11）治療惡性實(shí)體瘤患者化療后血小板減少的臨床療效和毒副反應(yīng)。方法 將化療后出現(xiàn)血小板減少癥的76例惡性實(shí)體瘤患者隨機(jī)分成兩組，其中一組38例患者在化療后采用特比奧皮下注射治療。另外一組38例患者在化療后采用巨和粒皮下注射治療，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)注射特比奧或巨和粒后患者血小板增長(zhǎng)情況，χ2檢測(cè)比較二者臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 患者注射特比澳與巨和粒后血小板計(jì)數(shù)均顯著升高，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上所需時(shí)間明顯縮短，其中特比澳組血小板計(jì)數(shù)普遍高于巨和粒組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），總緩解率特比澳組高于巨和粒組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。8例患者在巨和粒治療后需要輸注血小板，而特比澳組只4例需要輸注血小板，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二組均出現(xiàn)一定程度的毒副反應(yīng)，其中特比奧組（13.2%）低于巨和粒組（18.4%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組毒副反應(yīng)均比較輕微，患者可以耐受。結(jié)論 特比澳與巨和粒治療惡性實(shí)體瘤患者化療后血小板減少癥安全有效，可以減輕化療引起的血小板降低程度和持續(xù)時(shí)間，減少血小板的輸注。

重組人血小板生長(zhǎng)因子；白細(xì)胞介素11；血小板減少癥；惡性實(shí)體瘤

骨髓抑制是惡性實(shí)體瘤放化療后的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重的血小板減少不僅導(dǎo)致出血，還影響腫瘤患者化療方案實(shí)施甚至迫使患者中斷化療。輸注血小板可治療嚴(yán)重血小板減少癥，但血小板在體內(nèi)維持時(shí)間短，而且也存在著發(fā)熱、異體免疫排斥等不良反應(yīng)。臨床研究表明重組人血小板生成素（rhTPO）是一造血因子，能顯著刺激血小板生成，增加患者外周血小板計(jì)數(shù)，且對(duì)其形態(tài)與功能無(wú)任何影響，特異性的升高血小板[1]。而巨和粒（白細(xì)胞介素11，rhIL-11）由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可以直接刺激骨髓造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟及分化，刺激血小板增生，增加體內(nèi)血小板數(shù)量，臨床也廣泛用于治療血小板減少癥[2]。本研究對(duì)收治的76例化療后出現(xiàn)血小板減少癥的惡性實(shí)體瘤患者，分別采用了特比奧與巨和粒進(jìn)行治療，并對(duì)臨床療效進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年3月～2014年3月四川省腫瘤醫(yī)院收治的惡性實(shí)體瘤患者76例，均經(jīng)臨床病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)確診。其中非小細(xì)胞肺癌39例，結(jié)直腸癌12例，惡性淋巴瘤13例，乳腺癌6例，食道癌4例，鼻咽癌2例。其中男43例，女36例。患者年齡32～71歲，平均年齡（55±1）歲?；颊哐Ｒ?guī)、肝腎功能、心電圖正常，無(wú)嚴(yán)重心肺功能障礙，無(wú)血液系統(tǒng)疾病，無(wú)骨髓侵犯及骨轉(zhuǎn)移?；颊逰PS評(píng)分≥60，ECOG體能分級(jí)≤2，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。

1.2 方法 將全部患者分成兩組，根據(jù)腫瘤類型選用不同化療方案，但兩組患者在腫瘤類型、一般狀況、總化療周期數(shù)相似，并保持化療方案的一致性。

特比奧組患者38例，包括非小細(xì)胞肺癌21例，結(jié)直腸癌6例，惡性淋巴瘤7例，乳腺癌2例，食道癌1例，鼻咽癌1例。當(dāng)患者血小板低于50×109/L時(shí)，皮下注射特比澳300 μg/kg，每日1次，隔日檢查血象一次，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L時(shí)即停藥。

巨和粒組腫瘤患者38例，其中非小細(xì)胞肺癌18例，結(jié)直腸癌6例，惡性淋巴瘤7例，乳腺癌3例，食道癌3例，鼻咽癌1例。當(dāng)患者血小板低于50×109/L時(shí)，給予皮下注射rhIL-11 50 μg/kg，1次/d，隔日復(fù)查，若患者血小板≥100×109/L時(shí)停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo)：臨床指標(biāo)：體溫、血壓、心率、肌肉、關(guān)節(jié)痛和胃腸道反應(yīng)等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)及肝、腎功能。記錄注射后第1、3、5、7、9、11、13、15天PLT及出現(xiàn)的任何異常癥狀和體征。比較血小板＜50×109/L持續(xù)天數(shù)、血小板恢復(fù)至≥75×109/L所需天數(shù)、血小板計(jì)數(shù)增加值（差值）≥30×109/L、血小板≥100×109/L的天數(shù)以及血小板輸注情況。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：①完全緩解（CR）：血小板恢復(fù)正常（≥100×109/L），無(wú)出血癥狀；②部分緩解（PR）：血小板升至75×109/L或較原水平上升30×109/L以上，無(wú)或基本無(wú)出血癥狀；③微效（MR）：血小板有所上升，但未達(dá)“PR”，出血癥狀減輕；④無(wú)效（NC）：血小板計(jì)數(shù)無(wú)上升。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，化療后血小板降低的最低值和恢復(fù)最高值采用非參數(shù)檢驗(yàn)，用中位數(shù)表示，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后血小板恢復(fù)時(shí)間比較 特比奧組患者血小板持續(xù)低于50×109/L時(shí)間比巨和粒組平均少1.6天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該組患者恢復(fù)至≥75×109/L所需時(shí)間明顯低于巨和粒組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。特比奧組患者PLT恢復(fù)至≥100×109/L的時(shí)間亦優(yōu)于巨和粒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后血小板恢復(fù)時(shí)間比較（x±s，d）Table 1 Platelet recovery time between these two groups after treatment(x±s,d)

2.2 兩組患者治療前、后血小板比較 兩組患者注射特比奧或巨和粒第3～5天，特比奧組患者PLT值高于巨和粒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。第7～13天特比奧組患者血小板值及血小板最低值明顯高于巨和粒組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。第15天復(fù)查，特比奧組PLT亦優(yōu)于巨和粒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前、后血小板比較（x±s，×109/L）Table 2 Platelets between these two groups after treatment(x±s,×109/L)

2.3 兩組治療后臨床療效分析 兩組臨床療效總緩解率相比，特比奧組總緩解率高于巨和粒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療后臨床療效分析Table 3 Clinical efficacy analysis of two groups after treatment

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)分析 兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)比較溫和，比例亦較低。其中特比奧組出現(xiàn)低、中度發(fā)熱2例（5.3%）、肌肉關(guān)節(jié)痛1例（2.6%）、頭痛2例（5.3%），癥狀輕微，無(wú)需對(duì)癥處理；巨和粒組出現(xiàn)雙下肢輕度水腫2例（7.9%）、低、中度發(fā)熱3例（7.9%）、肌肉關(guān)節(jié)痛1例（2.6%）、頭痛1例（2.6%），個(gè)別患者同時(shí)出現(xiàn)多種癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，兩者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 4 Adverse reactions occurred in these two groups

2.5 血小板輸注情況的比較 為盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)，本院對(duì)患者輸注血小板治療較積極，當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)一旦低于10×109/L均常規(guī)輸注血小板，不管患者是否采用特比奧或巨和粒治療。本實(shí)驗(yàn)入組患者輸注血小板情況如下，特比奧組患者輸注血小板4（10.5%）人次，巨和粒組輸注血小板8（21.1%）人次，兩組輸注血小板情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

骨髓抑制是化療時(shí)常見的毒性反應(yīng)，臨床上腫瘤患者常因化療后骨髓抑制而導(dǎo)致血小板減少，限制了患者化療用藥劑量或?qū)е禄煵荒馨雌谶M(jìn)行。給患者輸注血小板能減緩并發(fā)癥的發(fā)生，但作用較短暫，而且多次輸注血小板后患者體內(nèi)可能產(chǎn)生抗體，會(huì)降低輸注血小板的有效性，并增加血小板輸注并發(fā)癥發(fā)生概率[3-4]。

最新研究表明，血小板生成素（TPO）是巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟以及血小板產(chǎn)生的最重要調(diào)控因子[5]。其可作用于原始造血干細(xì)胞，可與干細(xì)胞因子、EPO和粒細(xì)胞集落刺激因子等協(xié)同作用，擴(kuò)增干細(xì)胞數(shù)量，加速干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期[5-9]。特比奧（rhTPO）是利用基因工程技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)，經(jīng)提純而制成的全長(zhǎng)糖基化修飾的糖蛋白分子，結(jié)構(gòu)與天然TPO完全一致[10-11]，可降低腫瘤患者化療后血小板減少程度，顯著減少血小板減少癥的發(fā)生并縮短其持續(xù)時(shí)間，并可加快血小板恢復(fù)至正常水平[12]。巨和粒（rhIL-11）是刺激巨核細(xì)胞生成的正調(diào)控因子，在體內(nèi)由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，是非特異性造血生長(zhǎng)因子，但能刺激幼稚巨核細(xì)胞的增殖，促進(jìn)人巨核細(xì)胞集落的生長(zhǎng)[13]。研究表明，巨和粒能刺激血小板增生，減輕化療引起的血小板下降，促使血小板數(shù)量恢復(fù)[14]。

本研究選擇76例化療后血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L惡性實(shí)體瘤患者，分成兩組，分別采用特比奧及巨和粒皮下注射進(jìn)行升血小板治療，并對(duì)兩組患者治療后血小板變化及持續(xù)時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明：兩組均明顯減輕化療后血小板下降的程度，而特比奧組較巨和粒組作用更為明顯。實(shí)驗(yàn)表明，特比奧組患者血小板持續(xù)低于50×109/L時(shí)間比巨和粒組平均少1.6天，患者血小板恢復(fù)至≥75×109/L所需時(shí)間亦明顯低于對(duì)巨和粒組，差異極顯著。而患者PLT恢復(fù)至≥100×109/L的時(shí)間，特比奧亦優(yōu)于巨和粒，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在注射特比奧或巨和粒第3～5天后，特比奧組患者血PLT值高于巨和粒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第7～10天特比奧組患者血小板值及血小板最低值明顯高于巨和粒組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在第11天復(fù)查二組患者PLT，特比奧組亦優(yōu)于巨和粒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在臨床療效總緩解率方面，特比奧組總緩解率（81.58%）高于巨和粒組（68.42%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)還表明，兩組患者需要輸注血小板人數(shù)均顯著降低，其中特比奧組僅4例，優(yōu)于巨和粒8例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在不良反應(yīng)方面，兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)比例均較低，主要癥狀為發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、頭痛，雙下肢輕度水腫等，且癥狀輕微，個(gè)別患者同時(shí)出現(xiàn)多種癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究表明，特比奧與巨和粒均能有效治療惡性實(shí)體瘤化療所致血小板減少癥，而特比奧較巨和粒更為明顯地減少血小板降低程度和持續(xù)時(shí)間，作用強(qiáng)，有效率高，患者不良反應(yīng)輕，耐受性好，藥品使用安全可靠，療效確切，更使腫瘤患者受益，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。

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The clinical observation and comparison of recombinant humanthrombopoietinandRhIL-11inthetreatment of chemotherapy induced thrombocytopeniain patients with malignant solid tumor

Wei Yang,Zhou Hang,Zhou Jin,Xie Hua,Wang Li-yang,Zhao Xin,Yao Wen-xiu
(Departmeng of Medical Oncology,Sichuan Cancer Hospital,Chengdu,Sichuan,610041,China)

Objective To observe the clinical effects and toxicity of the rhTPO and rhIL-11 in the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with malignant solid tumor.Methods 76 patients with malignant solid tumor who have the thrombocytopenia were randomized into two groups,38 patients

the treatment of rhTPO,another group received the treatment of rhIL-11.Results Granulocyte-platelet counts were significantly increased after treatment,and the required time of the platelet count recovered to100×109/L was significantly shorter,the difference was significant(P＜0.05).8 patients after treatment with rhIL-11 need transfusion of platelet,while the rhTPO group need only 4 cases of platelet transfusion.Two groups all have lower toxicity,the rhTPO group(13.2%)is less than rhIL-11 group(18.4%),no significant difference between these two groups,the toxicity were mild,patients can be tolerated.Conclusion The rhTPO and rhIL-11 can reduce chemotherapy-induced thrombocytopenia extent and duration and reduce the platelet transfusion,the treatment is effective and safety to patients with malignant solid tumor.

Recombinant Human Thrombopoietin;rhIL-11;Thrombocytopenia;Malignant solid tumor

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.30.025

姚文秀，E-mail：ywxhlx@sina.com