延 華,張粉利,高艷瓊,王 歡

陜西省人民醫(yī)院(西安710068)

△通訊作者

非酒精性脂肪肝與同型半胱氨酸水平及胰島素抵抗的關(guān)系探討

延 華,張粉利△,高艷瓊,王 歡

陜西省人民醫(yī)院(西安710068)

目的：探討非酒精性脂肪肝(NAFLD)與同型半胱氨酸水平(HCY)、胰島素抵抗(IR)之間的關(guān)系。方法：體檢的人群202例，分為NAFLD組100例和體檢健康者(對(duì)照組)102例。對(duì)兩組進(jìn)行體格檢查并測(cè)量生化指標(biāo)，并對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：NAFLD組與對(duì)照組體重、腰圍、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血同型半胱氨酸(HCY)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic多元回歸分析顯示TG、ALT、HCY、HOMA-IR是 NAFLD的影響因素。結(jié)論：血漿同型半胱氨酸水平升高與NAFLD及IR關(guān)系密切，是NAFLD發(fā)病主要危險(xiǎn)因素之一。

非酒精性脂肪肝 (NAFLD)是一種遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，NAFLD 與肥胖、高脂血癥、糖尿病及胰島素抵抗(IR)密切相關(guān)[1]。在西方，NAFLD已成為慢性肝病最普遍的原因[2],在我國(guó)NAFLD發(fā)病率也在逐年上升。同型半胱氨酸(HCY)是多種代謝或功能性疾病重要、獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，肝臟在HCY代謝中起重要作用。本研究的目的主要探討HCY與 NAFLD、IR之間的關(guān)系。

資料與方法

1 一般資料 研究對(duì)象為2015年8月至2016年7月我院體檢人群，經(jīng)超聲診斷的非酒精性脂肪肝患者100例為NALFD組，其中男52例，女48例，年齡(57.12±10.30)歲。同期體檢健康者102例為對(duì)照組，男55例，女47例，年齡(58.13±12.10)歲。兩組間一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[1]，具備 3 項(xiàng)超聲異常發(fā)現(xiàn)中的任意2項(xiàng)：①肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于脾和腎臟; ②肝管管道結(jié)構(gòu)顯示不清; ③肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。高同型半胱氨酸的診斷標(biāo)準(zhǔn)：>15 μmol/L。

2 研究方法 所有體檢者由專人測(cè)量身高、體重、腰圍，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。采空腹靜脈血用日立全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血同型半胱氨酸(HCY)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS) 。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG( mmol/L)×FINS(mU/L) /22. 5。GE公司超聲診斷儀，作肝膽B(tài)超檢查。

結(jié) 果

1 NAFLD組與對(duì)照組一般資料比較 見表1。結(jié)果顯示NAFLD組體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、TG、ALT、AST、HCY、FBG、FINS、HOMA-IR高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。

表1 兩組間一般資料比較

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05，△P<0.01

2 NAFLD危險(xiǎn)因素分析 見表2。以NAFLD為應(yīng)變量，將上述體質(zhì)指數(shù)、腰圍、TG、ALT、AST、HCY、FBG、FINS、HOMA-IR為自變量，采用逐步回歸法進(jìn)行Logistic分析，研究結(jié)果顯示ALT、TG、HCY、HOMA-IR為NAFLD主要危險(xiǎn)因素，其中以TG、HCY、HOMA-IR相對(duì)危險(xiǎn)度最高，OR值分別為1.26、1.52、2.79。

表2 Logistic多元回歸分析NALFD相關(guān)因素

討 論

NAFLD是肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積相關(guān)的臨床病理綜合征，是最常見的肝病。在全球范圍內(nèi)，NAFLD的總發(fā)病率為25.2%，以南美洲(30.5%)和中東(31.8%)報(bào)告的流行率最高[3]。在中國(guó)，NAFLD影響了四分之一以上的人口，由于生活方式和老齡化的巨大變化，其流行率仍在迅速增加[4]。NAFLD通常與代謝危險(xiǎn)因素相關(guān)，如肥胖、2型糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗。除肝臟并發(fā)癥外，NAFLD還能顯著增加心血管疾病的發(fā)病率和病死率[5]。因此，近年來對(duì)NAFLD研究備受重視，但發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前廣為接受的胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病的主要環(huán)節(jié)[6]，當(dāng)IR時(shí)，引起肝細(xì)胞脂肪酸代謝不平衡，脂肪分解和肝臟糖異生受損，脂肪酸增加，脂肪組織中胰島素抵抗在肝臟中合成更多的甘油三酯，超過肝臟的輸出能力后就在肝臟堆積，從而導(dǎo)致肝臟脂肪變。我們的研究觀察到BMI、腰圍、TG、FBG、FINS、HOMA-IR均顯著高于對(duì)照組，多因素Logistic回歸分析顯示HOMA-IR是NAFLD重要危險(xiǎn)因素。這些結(jié)果表明，NAFLD組患者已經(jīng)發(fā)展為IR，且FBG的增高提示增加的胰腺β細(xì)胞不能補(bǔ)償IR的嚴(yán)重程度。此外，IR除了促進(jìn)肝臟脂肪生成的能力外,也參與了氧化應(yīng)激的發(fā)展，提高活性氧的水平，促進(jìn)NAFLD中的壞死性炎癥。對(duì)于NAFLD患者,應(yīng)評(píng)估IR風(fēng)險(xiǎn),早期干預(yù)IR。

HCY是體內(nèi)蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物之一，肝臟是HCY代謝的主要器官。HCY代謝具有兩個(gè)途徑，包括通過反硫酸途徑將甲基化回甲硫氨酸并降解成半胱氨酸，肝臟在表達(dá)參與HCY合成和代謝基因以及通過由胱硫醚和胱硫醚γ-裂解酶介導(dǎo)的途徑將HCY轉(zhuǎn)換為半胱氨酸中起作用。在肝臟損傷情況下,發(fā)生血清HCY水平的改變,升高的HCY反過來促進(jìn)肝臟損傷。Yao等[7]近期發(fā)現(xiàn)高HCY可以通過活化芳烴受體/ CD36途徑促進(jìn)小鼠肝脂肪變性。Pastore等[8]發(fā)現(xiàn)HCY與肝損傷的嚴(yán)重程度強(qiáng)烈相關(guān)。HCY通過影響脂質(zhì)代謝,促進(jìn)脂質(zhì)沉積及脂肪肝的形成。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示NAFLD組HCY水平明顯高于非NAFLD組,進(jìn)而Logistic多元回歸分析顯示HCY是NAFLD獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。高HCY導(dǎo)致NAFLD可能機(jī)制為：①HCY誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[9](ERS)，從而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)活化增加，導(dǎo)致過多的脂肪在肝臟沉積。②HCY能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥浸潤(rùn)，通過增加超氧陰離子的產(chǎn)生而導(dǎo)致肝損傷。③HCY通過損傷內(nèi)皮、干擾凝血因子、增加血小板聚集從而引起微血栓，同時(shí)高HCY血癥可增加血小板的粘附性而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。④HCY可能誘導(dǎo)IR，降低機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)為甘油三酯和總膽固醇[10]。

綜上所述，高HCY可能為NAFLD新的重要的危險(xiǎn)因子，HCY誘導(dǎo)胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪變性，形成脂肪肝。因此通過糾正高HCY來改善脂肪肝可能具有重要意義。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版)[J].中華肝臟病雜志，2010,18(3)：163-166．

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(收稿：2017-01-03)

非酒精性脂肪肝 半胱氨酸 胰島素抵抗 因果律

R575.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.056