王 紅，鐵 茹，常 盼，張 靜，王西輝，吳 娟，張學(xué)策，朱妙章，于 軍△

1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(西安710038)，2.第四軍醫(yī)大學(xué)生理學(xué)教研室(西安 710032)

△通訊作者

鈉尿肽極化液抗心力衰竭作用的實驗研究*

王 紅1，鐵 茹1，常 盼1，張 靜1，王西輝1，吳 娟1，張學(xué)策1，朱妙章2，于 軍1△

1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(西安710038)，2.第四軍醫(yī)大學(xué)生理學(xué)教研室(西安 710032)

目的：探討鈉尿肽極化液(NP-GIK)的抗心力衰竭作用。方法：采用冠狀動脈左前降支結(jié)扎術(shù)復(fù)制大鼠缺血性心力衰竭模型，并隨機分為三組(n=10)：生理鹽水組于心梗后1 ml/(kg·d)靜脈滴注生理鹽水；NP-GIK組于心梗后1 ml/(kg·d)靜脈滴注NP-GIK；假手術(shù)組不結(jié)扎冠脈作為對照。4周后，檢測各組大鼠的全心重量(HW)、體質(zhì)量(BW)，測量全心長度(HL)，計算HL/HW、全心肥厚指數(shù)(HW/BW)，檢測心率(HR)、左室發(fā)展壓(LVDevP)和左室內(nèi)壓微分(±LV dp/dtmax)等血流動力學(xué)指標。結(jié)果：心梗后NP-GIK治療4周顯著降低HL/HW、HW/BW，增加LVDevP和±LV dp/dtmax，對于心率無顯著影響。結(jié)論：NP-GIK通過抑制心肌肥厚，改善心臟缺血后的血流動力學(xué)，延緩缺血性心力衰竭的進程。

1962 年，Sodi-pallares首先提出葡萄糖-胰島素-鉀(GIK) 可用于缺血性心臟病的輔助治療[1-2]。GIK 已知的作用為穩(wěn)定心肌細胞的膜電位，抑制心率失常；同時，促進心肌細胞對于K+的吸收和對于葡萄糖的吸收和利用，改善心肌的能量代謝，從而對于缺血心肌起到保護作用[3-4]。但目前常用的GIK沒有考慮到通過改善患者整體血流動力學(xué)和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減低心臟負荷，發(fā)揮心臟保護作用。因此，對于心功能不全和心衰患者GIK的療效有很大的局限性[5]。為了克服這一缺陷，我們研制了鈉尿肽極化液(NP-GIK)，本研究通過大鼠缺血性心力衰竭模型對其進行藥效學(xué)評價。

材料和方法

1 材 料 戊巴比妥鈉、胰島素、葡萄糖、KCl購自Sigma公司，腦鈉肽(BNP)由江南大學(xué)藥學(xué)院提供。NP-GIK的組成為：葡萄糖100 g/L、胰島素20 U/L、KCl 80 mmol/L、BNP 50 μg/L，溶劑為注射用水。成年SD大鼠購自第四軍醫(yī)大學(xué)動物中心，體質(zhì)量250～350 g。整個實驗階段，大鼠在標準的實驗室清潔環(huán)境中飼養(yǎng)，并給予自由飲食飲水。

2 實驗方法 ①實驗分組與處理：30只SD大鼠隨機分為生理鹽水組、NP-GIK組、假手術(shù)組，每組10只。用30 g/L的戊巴比妥鈉(40 mg/kg)經(jīng)腹腔注射麻醉后，連接心電圖，氣管插管，連接小動物呼吸機。行冠狀動脈左前降支結(jié)扎術(shù)：結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支，以心電圖ST段抬高和結(jié)扎遠端心肌組織發(fā)白為手術(shù)成功的標志。假手術(shù)組除不結(jié)扎冠狀動脈外，其余操作相同，作為對照。冠狀動脈結(jié)扎4周。生理鹽水組，心梗后1 ml/(kg·d)靜脈滴注生理鹽水；NP-GIK組，心梗后1 ml/(kg·d)靜脈滴注NP-GIK。②血流動力學(xué)測定：稱取大鼠的體質(zhì)量(BW)，經(jīng)腹腔注射40 mg/kg的戊巴比妥鈉麻醉后，將大鼠固定于手術(shù)臺，采用仰臥位。分離大鼠的右側(cè)頸總動脈，并結(jié)扎遠心端，經(jīng)右側(cè)頸總動脈插入心導(dǎo)管至左心室，連接生物信號采集系統(tǒng)(BL420F，成都泰盟)，連續(xù)記錄大鼠的心率(HR)、左室發(fā)展壓(LVDevP)和左室內(nèi)壓微分(±LV dp/dtmax)等參數(shù)，分析評價血流動力學(xué)的變化。③心臟肥厚程度的評定：血流動力學(xué)測定完畢，開胸摘取大鼠心臟，稱取全心重量(HW)，并測量全心長度(HL)，計算HL/HW以及全心肥厚指數(shù)(HW/BW)。

結(jié) 果

1 NP-GIK顯著降低心肌缺血大鼠的心肌肥大 見圖1。心肌慢性缺血4周，大鼠HL/HW比值，以及全心肥厚指數(shù)(HW/BW)均較假手術(shù)組大鼠顯著升高(P<0.05)，而經(jīng)過NNP-GIK治療顯著減緩缺血大鼠HL/HW、HW/BW的增高(P<0.05)。

2 NP-GIK顯著改善心肌缺血大鼠的血流動力學(xué) 見表1。心肌慢性缺血4周，大鼠LVDevP和±LV dp/dtmax均較假手術(shù)組大鼠顯著降低(P<0.05)，而經(jīng)過NP-GIK治療顯著減緩其降低(P<0.05)。另外，NP-GIK對于大鼠的心率沒有顯著影響。

注：與假手術(shù)組比較，*P<0.05；與心肌缺血+生理鹽水組比較，#P<0.05

與假手術(shù)組比較，*P<0.05；與心肌缺血+生理鹽水組比較，#P<0.05;A：HL與HW的比值；B：全心肥厚指數(shù)(HW/BW)

圖1 NP-GIK顯著降低心肌缺血大鼠的心肌肥大

討 論

極化液是臨床當中應(yīng)用比較廣泛的一種藥品，并且在臨床實踐中根據(jù)不同的需求有很多改進配方。目前常見的極化液有以下幾種：①常規(guī)極化液，用普通胰島素10 U和10%氯化鉀10 ml，加入10%葡萄糖液500 ml中靜脈滴注。②鎂極化液，用普通胰島素10 U和10%氯化鉀10 ml及10%硫酸鎂10～20 ml，加入10%葡萄糖液500 ml中靜脈滴注。③強化極化液，用普通胰島素10 U和10%氯化鉀10 ml及L-門冬氨酸鉀鎂(L-PMA)20 ml，加入5%～10%葡萄糖液300～500 ml中靜脈滴注。④高濃度極化液，用普通胰島素20 U和10%氯化鉀15 ml，加入10%葡萄糖液500 ml和50%葡萄糖60 ml靜脈滴注。⑤簡化極化液，L-門冬氨酸鉀鎂20 ml加入10%葡萄糖液500 ml中靜脈滴注。

本研究首次將鈉尿肽加入極化液，形成NP-GIK。NP-GIK的組成為：胰島素20～50 U/L、葡萄糖50～200 g/L、氯化鉀50～100 mmol/L和鈉尿肽0.5～100 μg/L，溶劑為注射用水。該NP-GIK的制備方法：取葡萄糖和氯化鉀，加入注射用水溶解，除熱原、滅菌、干燥，制成藥物合劑組分A；分別取胰島素構(gòu)成的藥物組分B 和鈉尿肽構(gòu)成的藥物組分C；將藥物組分B 和C加入藥物合劑組分A 中，制得含有鈉尿肽的極化液。

本研究首次發(fā)現(xiàn)，NP-GIK通過整體改善心臟的血流動力學(xué)狀態(tài)，減緩心肌肥大，從而延緩缺血性心力衰竭的進程。這其中除了GIK常規(guī)成分：胰島素、氯化鉀以及葡萄糖發(fā)揮的作用之外，鈉尿肽起到了非常重要的作用。因為鈉尿肽不但具有利鈉、利尿，對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的整體效應(yīng)，對于血管平滑肌還具有直接的舒張效應(yīng)。因此，靜脈給予BNP能降低心力衰竭患者肺毛細血管楔壓、右心房壓力、體循環(huán)血管阻力，并能減輕水鈉潴留，迅速改善血流動力學(xué)狀態(tài)[6-7]。

總之，NP-GIK不但可以直接作用于心肌，還可以通過改善患者整體血流動力學(xué)和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減低心臟負荷，發(fā)揮心臟保護作用。對于心功能不全和心衰有獨特的療效，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

[1] Selker HP，Harris WS，Rackley CE，etal.Very early administration of glucose-insulin-potassium by emergency medical service for acute coronary syndromes: Biological mechanisms for benefit in the immediate trial[J]. Am Heart J，2016，178：168-175.

[2] 段繼源，王光哲，王建國，等.動態(tài)調(diào)整極化液配伍治療對急性心肌梗死合并糖尿病患者氧化應(yīng)激的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44(6):723-724，734.

[3] Jin PY，Zhang HS，Guo XY，etal.Glucose-insulin-potassium therapy in patients with acute coronary syndrome：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. BMC Cardiovasc Disord，2014，25：169.

[4] Menon A，Ranasinghe AM. Insulin therapy in cardiac surgery[J]. Curr Diabetes Rev，2014，10(4)：251-257.

[5] Kim WY，Baek MS，Kim YS，etal.Glucose-insulin-potassium correlates with hemodynamic improvement in patients with septic myocardial dysfunction[J]. J Thorac Dis，2016 ，8(12):3648-3657.

[6] Namdari M，Eatemadi A，Negahdari B.Natriuretic peptides and their therapeutic potential in heart failure treatment: An updated review[J]. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand)，2016，62(11)：1-7.

[7] 于 軍，鐵 茹，王建榜，等.鈉尿肽分子的人工改造及其舒血管功能的評價[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44(2)：137-139.

*國家自然科學(xué)基金資助項目(81470438)

陜西省教育廳科研計劃項目(16JF023)

心力衰竭/藥物療法 利鈉肽，腦/治療應(yīng)用 氯化鉀/治療應(yīng)用 胰島素/治療應(yīng)用

R331.31

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.012

(收稿：2017-01-19)