張寧寧，楊 清

阿司匹林聯(lián)合芬嗎通在重度宮腔黏連術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)中的作用

張寧寧，楊 清*

目的探討阿司匹林聯(lián)合芬嗎通對重度宮腔黏連術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)的影響。方法選擇2011年8月至2016年7月于我院住院行宮腔鏡宮腔黏連松解術(shù)患者的臨床資料，選擇重度宮腔黏連病例(63例)，試驗組(28例)患者術(shù)后給予阿司匹林聯(lián)合芬嗎通促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，對照組(35例)術(shù)后單純給予芬嗎通治療，通過觀察兩組患者用藥后的月經(jīng)及宮腔形態(tài)恢復(fù)情況、超聲相關(guān)監(jiān)測指標、藥物不良反應(yīng)及術(shù)后妊娠率，評價臨床療效。結(jié)果試驗組月經(jīng)恢復(fù)總有效率略高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(96.4% vs. 88.6%，P>0.05)；試驗組的治愈率高于對照組(60.7% vs. 31.4%，P<0.05)；在宮腔形態(tài)恢復(fù)方面，試驗組總有效率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(71.5% vs. 68.6%，P>0.05)；試驗組子宮內(nèi)膜厚度為(10.1±1.9) mm，對照組為(9.4±1.3) mm，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組A型子宮內(nèi)膜率高于對照組(64.3% vs. 34.3%，P<0.05)；兩組PI、RI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組術(shù)后妊娠率為28.6%，對照組為17.1%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論重度宮腔黏連術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及芬嗎通可促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，療效確切、安全，是一種有效的治療手段。

芬嗎通；阿司匹林；重度宮腔黏連；子宮內(nèi)膜修復(fù)

0 引言

宮腔黏連(Intrauterine adhesion，IUA)是指由各種原因?qū)е碌淖訉m內(nèi)膜損傷性疾病，其臨床表現(xiàn)主要為經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)、痛經(jīng)、繼發(fā)不孕，以及不良妊娠結(jié)局，包括反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)、前置胎盤等。近年來，該病發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。IUA時，由于子宮內(nèi)膜受到不同程度損傷，對月經(jīng)、妊娠及分娩等多方面可造成影響，其中重度IUA造成的影響更嚴重[1]。宮腔鏡宮腔黏連松解術(shù)是目前最有效的手術(shù)治療方式，但Kodaman等[2]研究發(fā)現(xiàn)，重度宮腔黏連術(shù)后復(fù)發(fā)率高達50%，因此，尋找一種有效的預(yù)防IUA分離術(shù)后再黏連的治療方案尤為重要。目前，臨床多采取術(shù)后使用雌激素促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，達到預(yù)防再黏連的目的。阿司匹林以往廣泛應(yīng)用于女性生殖疾病中，包括提高抗磷脂抗體陽性患者的臨床妊娠率及改善復(fù)發(fā)型流產(chǎn)的妊娠結(jié)局等[3]。本文選擇因重度宮腔黏連于我科住院行手術(shù)治療且術(shù)后聯(lián)合使用阿司匹林、芬嗎通促進子宮內(nèi)膜修復(fù)的患者，觀察治療后的癥狀改善情況，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 一般資料 選擇2011年8月至2016年7月因?qū)m腔黏連于我院第一微創(chuàng)婦科住院治療的患者，所有患者術(shù)前于門診行宮腔鏡檢查，依據(jù)March等[4]提出的分類標準，選取重度宮腔黏連患者共63例。所有患者均行宮腔鏡宮腔黏連松解術(shù)，由同一術(shù)者完成，術(shù)中放置“母體樂”節(jié)育器及幾丁糖凝膠預(yù)防黏連。術(shù)后試驗組給予阿司匹林聯(lián)合芬嗎通促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，共28例；對照組單純給予芬嗎通治療，共35例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.1.2 納入及排除標準 納入標準：①術(shù)前經(jīng)宮腔鏡確診為重度宮腔黏連；②有生育要求；③經(jīng)患者及家屬同意用藥。排除標準：①合并子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤及子宮腺肌癥等子宮病變；②胃潰瘍、血小板減少及哮喘等阿司匹林用藥禁忌者；③乳腺癌、血栓、肝功能異常等芬嗎通用藥禁忌者。

1.2 用藥方法

1.2.1 試驗組 ①芬嗎通：術(shù)后第1天開始使用芬嗎通雌激素片陰道上藥(1 mg/次，2次/d)，用藥至第17天加用口服達芙通(10 mg/次，2次/d)，兩種藥共同使用至第21天停藥；停藥待月經(jīng)來潮第2天口服芬嗎通雌激素片(1 mg/次，2次/d)，月經(jīng)干凈后改為陰道上藥，用法同前；如停藥未來月經(jīng)，則于停藥后第8天重復(fù)上述用藥。②阿司匹林：術(shù)后第1天起口服阿司匹林(75 mg/次，1次/d)，共使用2個月。

1.2.2 對照組 僅使用芬嗎通，用法同試驗組。

1.3 觀察指標 術(shù)后應(yīng)用藥物治療2個周期，定期復(fù)查彩超，監(jiān)測卵泡發(fā)育，于排卵日行超聲檢查，記錄子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜形態(tài)、子宮動脈搏動指數(shù)(PI)及子宮動脈阻力指數(shù)(RI)；復(fù)查宮腔鏡，觀察宮腔恢復(fù)情況；詢問患者月經(jīng)恢復(fù)情況；對術(shù)后妊娠情況進行隨訪。

1.4 評價標準[5]治愈：宮腔形態(tài)正常，宮腔鏡下觀察到雙側(cè)宮角和輸卵管開口，月經(jīng)恢復(fù)正常；有效：宮腔形態(tài)基本正常，宮腔鏡下無一側(cè)或雙側(cè)輸卵管開口，月經(jīng)較前有改善，但仍少于正常；無效：宮腔再次出現(xiàn)黏連，月經(jīng)較前無改善，量仍然較少甚至閉經(jīng)。術(shù)后總有效率=治愈率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 宮腔形態(tài)恢復(fù)情況 試驗組總有效率為71.5%，對照組為68.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 宮腔形態(tài)恢復(fù)情況(例，%)

2.2 月經(jīng)恢復(fù)情況 試驗組總有效率為96.4%，對照組為88.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但試驗組治愈率高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 月經(jīng)恢復(fù)情況(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.3 超聲測定 試驗組子宮內(nèi)膜厚度為(10.1±1.9) mm，對照組為(9.4±1.3) mm，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組A型子宮內(nèi)膜率為64.3%，明顯高于對照組(P<0.05)；兩組 PI、RI值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.4 術(shù)后妊娠情況 試驗組共隨訪到妊娠患者8例，占總數(shù)的28.6%，其中1例為生化妊娠，3例因胚胎停止發(fā)育行人流術(shù)，1例早產(chǎn)，3例足月分娩；對照組共隨訪到妊娠患者6例，占總數(shù)的17.1%，其中2例為生化妊娠，2例因胚胎停止發(fā)育行人流術(shù)，2例足月分娩。兩組妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 術(shù)后妊娠情況比較(例，%)

3 討論

IUA是臨床工作中常見的婦科問題。有報道，60%～90%的IUA患者會出現(xiàn)經(jīng)量減少，甚至發(fā)生閉經(jīng)，進而對生殖健康造成影響[6]。研究表明，90%以上的IUA由宮腔操作引起，尤其是妊娠相關(guān)的刮宮更能造成子宮內(nèi)膜損傷[7]。但是，對于刮宮次數(shù)與宮腔黏連嚴重程度是否存在相關(guān)性，目前尚有爭議[8-9]。

IUA的治療以恢復(fù)月經(jīng)周期及生育能力為目的，目前認為手術(shù)分離黏連、術(shù)后促進損傷子宮內(nèi)膜修復(fù)及預(yù)防分離后再次黏連是治療IUA的重要步驟[10]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的進步，宮腔鏡已廣泛應(yīng)用于婦科多種疾病的診療中。宮腔鏡手術(shù)能夠有效恢復(fù)宮腔形態(tài)，但治療后反復(fù)黏連的發(fā)生率仍然較高，尤其對于重度宮腔黏連，不能達到滿意的治療效果[11]，因此，如何能夠更好地促進子宮內(nèi)膜修復(fù)顯得尤為重要。

雌激素的主要生理作用之一是促進子宮內(nèi)膜增生，因此，臨床上通過術(shù)后應(yīng)用雌激素促進子宮內(nèi)膜修復(fù)。芬嗎通是一種雌孕激素周期序貫制劑，其中雌激素片為完全天然的雌激素制劑，不需要經(jīng)過肝臟脫去戊酸基就能作用于雌激素受體，相比之下，補佳樂生物利用度更高，陰道上藥效果明顯優(yōu)于口服[12]。吳惠梅等[13]通過研究使用芬嗎通陰道給藥來改善薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植周期子宮內(nèi)膜容受性，結(jié)果顯示，芬嗎通可以有效改善薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積、內(nèi)膜下血流，從而改善生育能力。以往我科對于重度IUA的患者術(shù)后單純應(yīng)用芬嗎通陰道上藥促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，但是不能達到理想的恢復(fù)效果，本研究聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林，并進一步探討其臨床作用。

目前，小劑量阿司匹林已廣泛應(yīng)用于不孕癥及輔助生殖技術(shù)中。阿司匹林為乙酰水楊酸類藥物，小劑量阿司匹林可以降低血小板的活性，減少微血栓形成，改善局部血流循環(huán)，還可以增加子宮及卵巢動脈血流，從而提高子宮內(nèi)膜容受性。孔成才等[14]利用不同濃度的阿司匹林刺激Ishikawa細胞，通過實驗檢測發(fā)現(xiàn)阿司匹林可能通過上調(diào)子宮內(nèi)膜容受性分子HOXA10的表達進而促進胚胎的黏附。Hsieh等[15]觀察顯示，在枸櫞酸氯米芬周期中，應(yīng)用100 mg小劑量阿司匹林后，子宮內(nèi)膜形態(tài)呈明顯三線征，A型子宮內(nèi)膜形態(tài)明顯增加，臨床妊娠率亦明顯提高。但目前對低劑量阿司匹林可以提高妊娠率的觀點仍存在爭議。Siristatidis等[16]總結(jié)13個隨機對照試驗，結(jié)果顯示，阿司匹林不能提高患者的臨床妊娠率、出生率，也無法降低流產(chǎn)率。李華等[17]認為，雖然目前沒有足夠的臨床證據(jù)表明阿司匹林可以改善妊娠結(jié)局，但是對于由免疫因素引起不孕的患者，聯(lián)合使用潑尼松治療是有效的。

本研究通過用藥后行超聲檢查測量子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜形態(tài)等相關(guān)指標。試驗組子宮內(nèi)膜厚度略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Isaacs等[18]研究顯示，排卵期子宮內(nèi)膜厚度>10 mm時更適合受精卵著床。試驗組中A型子宮內(nèi)膜率為64.3%，明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Zhao等[19]報道，A型子宮內(nèi)膜種植率和臨床妊娠率顯著高于B型、C型。兩組在PI及RI數(shù)值方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，既往研究對于阿司匹林能否改善局部血流并提高妊娠率存在爭議，本研究結(jié)果顯示，阿司匹林不能改善子宮動脈血流，與Siristatidis等[16]研究結(jié)果相符。試驗組月經(jīng)恢復(fù)總有效率略高于對照組(P>0.05)，但在治愈率方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明芬嗎通聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林對于恢復(fù)月經(jīng)方面療效更確切。既往研究結(jié)果顯示，應(yīng)用小劑量阿司匹林(75 mg)更能降低血管緊張度，改善組織灌流的效果更好[20]，因此，本研究選擇75 mg作為阿司匹林的應(yīng)用劑量。試驗組中有2例患者出現(xiàn)胃區(qū)疼痛，但癥狀較輕，未特殊用藥，均自行緩解，無出血及過敏等其他不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)占總數(shù)7.1%，說明藥物使用安全性方面能夠得到保證?；謴?fù)生育能力是IUA治療的最終目的，因此，應(yīng)更關(guān)注IUA術(shù)后妊娠情況。有學(xué)者通過對767例宮腔黏連患者的臨床資料進行總結(jié)，并對妊娠情況進行隨訪，發(fā)現(xiàn)IUA術(shù)后總體妊娠率為52%，但重度宮腔黏連妊娠率約為44.4%，低于總體平均水平[1]。術(shù)后隨訪中試驗組妊娠率為28.6%，明顯低于上述研究結(jié)果，有待在以后的工作中增加病例，對妊娠情況繼續(xù)隨訪，以期得到更可靠的數(shù)據(jù)。

綜上所述，宮腔黏連作為宮腔操作嚴重的并發(fā)癥之一，已對女性生殖健康造成嚴重影響。術(shù)后如何使子宮內(nèi)膜得到更好的修復(fù)，已成為目前臨床工作中必須要面對的難題。本研究表明，阿司匹林聯(lián)合芬嗎通能夠有效改善月經(jīng)及子宮內(nèi)膜形態(tài)，對于重度宮腔黏連術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)療效確切、安全，是一種有效的治療手段。

[1] 吳瓊蔚,謝暉亮,馬成斌,等.宮腔粘連767例臨床分析[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2014,30(5):354-357.

[2] Kodaman PH,Arici A.Intrauterine adhesions and fertility outcome:how to optimize success[J].Curr Opin Obstet Gynecot,2007,27(21):207-214.

[3] Elmahashi MO,Elbareg AM,Essadi FM,et al.Low dose aspirin and low-molecular-weight heparin in the treatment of pregnant Libyan women with recurrent miscarriage[J].BMC Res Notes,2014,7(1):23.

[4] March CM,Israel R,March AD.Hysteroscopic management of intrauterine adhesions[J].Am J Obstet Gynecol,1978,130(6):653-657.

[5] Tse LA,Li M,Chan WC,et al.Familial risks and estrogen receptor-positive breast cancer in Hong Kong Chinese women[J].PLoS One,2015,10(3):e0120741.

[6] Olawale BB,Ademola AO,Gbadebo AG.Tubal abnormalities in patients with intrauterine adhesion:evaluation using hysterosalpingography[J].Ann Afr Med,2014,13(4):179-183.

[7] 王敏,于曉輝.初次人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連57例臨床分析[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2013,32(4):297-298.

[8] Hooker AB,Lemmers M,Thurkow AL,et al.Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage:prevalence,risk factors and long-term reproductive outcome[J].Hum Reprod Update,2014,20(2):262-278.

[9] 郭娟,付沖.宮腔粘連與刮宮操作相關(guān)性研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2015,12(23):3515-3516.

[10]Tu CH,Yang XL,Qin XY,et al.Management of intrauterine adhesions:a novel intrauterine device[J].Med Hypotheses,2013,81(3):394-396.

[11]沈偉,沈國芳,李綠巍.殼聚糖防粘連膜預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后組織粘連的初步臨床觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(7):536-538.

[12]López-Belmonte J,Nieto C,Estevez J,et al.Comparative uterine effects on ovariectomized rats after repeated treatment with different vaginal estrogen formulations[J].Maturitas,2012,72(4):353-358.

[13]吳惠梅,袁華,李柳銘,等.芬嗎通不同給藥方式對薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,33(3):446-448.

[14]孔成才,雷磊.阿司匹林通過上調(diào)Ishikawa細胞中HOXA10的表達促進胚胎的黏附[J].臨床與病理雜志,2015,35(10):1810-1815.

[15]Hsieh YY,Tsai HD,Chang CC,et al.Low-dose aspirin for infertily women with thin endometrium receiving intrauterine insemination:a prospective,randomized study[J].J Assist Reprod Genet,2000,17(3):174-177.

[16]Siristatidis CS,Dodd SR,Drakeley AJ.Aspirin for in vitro fertilisation[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,(8):CD004832.

[17]李華,李蓉,王麗娜,等.子宮內(nèi)膜容受性治療方法的新進展[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2015,24(3):240-244.

[18]Isaacs JO Jr,Wells CS,Williams DB,et al.Endometrial thickness is a valid monitoring parameter in cycles of ovulation induction with menotropins alone[J].Fertil Steril,1996,65(2):262-266.

[19]Zhao J,Zhang Q,Li Y.The effect of endometrial thickness and pattern measured by ultrasonography on pregnancy outcomes during IVF-ET cycles[J].Reprod Biol Endocrinol,2012,10:100.

[20]Ozturk O,Greaves M,Templeton A.Aspirin dilemma:remodeling the hypothesis from a fertility perspective[J].Hum Reprod,2002,17(5):1146-1148.

Effectofaspirincombinedwithfemostononendometrialrepairafteroperationinsevereintrauterineadhesion

ZHANG Ning-ning,YANG Qing*

(Department of Obstetrics and Gynecology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo explore the influence of aspirin combined with femoston on the postoperative endometrial repair in severe intrauterine adhesion.MethodsTotally 63 patients with severe intrauterine adhesion who underwent hysteroscopic intrauterine adhesion surgery in our hospital from August 2011 to July 2016 were chosen.Patients in experimental group (n=28) were given aspirin combined with femoston after operation to promote endometrial repair,while patients in control group were given femoston.The recovery status of menstruation and uterine cavity shape,ultrasonic monitoring index,adverse drug reactions and postoperative pregnancy rate were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate of menstruation recovery in experimental group was slightly higher than that of control group,but there was no significant difference (96.4% vs.88.6%,P>0.05).The cure rate of menstruation recovery in experimental group was higher than that of control group (60.7% vs.31.4%,P<0.05).The total effective rate of uterine cavity shape recovery in experimental group was slightly higher than that of control group,but there was no significant difference (71.5% vs.68.6%,P>0.05).There was no significant difference in endometrial thickness between experimental group and control group:(10.1±1.9) mm vs.(9.4±1.3) mm,P>0.05.The rate of type A endometrium in experimental group was higher than that control group (64.3% vs.34.3%，P<0.05).There was no significant difference in PI and RI value between the two groups (P>0.05).The postoperative pregnancy rate in experimental group was slightly higher than that of control group,but there was no significant difference (28.6% vs.17.1%,P>0.05).ConclusionAspirin combined with femoston can promote the postoperative endometrial repair in severe intrauterine adhesion;it is an effective method for its good efficacy and safety.

Femoston;Aspirin;Severe intrauterine adhesion;Endometrial repair

2017-01-24

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710014