路燕燕，姜元喜

（同濟大學附屬同濟醫(yī)院，上海 200065）

Meta分析：洗必泰預防化療誘導致口腔黏膜炎的作用

路燕燕，姜元喜

（同濟大學附屬同濟醫(yī)院，上海 200065）

口腔黏膜炎；化學療法；洗必泰；口腔護理；Meta分析

有40%的惡性腫瘤患者在化療后會發(fā)生口腔黏膜炎，嚴重的口腔黏膜炎會導致生活質量的顯著下降、營養(yǎng)攝入不足甚至需要延期化療［1］。因此，預防化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生對于改善患者的生活質量及預后有重要作用［2］。漱口液漱口是有效預防口腔黏膜炎的重要手段之一。目前，臨床應用的漱口液多種多樣，洗必泰是最常應用的漱口液之一［3］。此外，還有小蘇打溶液、生理鹽水溶液等。然而，盡管洗必泰漱口在臨床上廣為應用，但其確切的作用尚未得到研究證實。一些小樣本研究認為洗必泰預防化療患者口腔黏膜炎優(yōu)于其他漱口液，但由于樣本量較小，其可信度受到質疑。本研究通過Meta分析的方法，對既往的多項研究進行整合分析，探討洗必泰在預防化療患者口腔黏膜炎中的作用。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：按照PICOD原則，研究對象為因惡性腫瘤需要化療的患者，干預措施為洗必泰漱口液，對照措施為安慰劑或其他漱口液，結局評估為口腔黏膜炎的程度。研究設計類型為隨機對照試驗。排除標準：①非隨機對照試驗；②資料不全或無法獲取完整資料的研究；③病例報道；④動物實驗或臨床前研究?？谇火つぱ椎某潭韧ㄟ^口腔評估指南（oral assessment guide，OAG）［4］或 WHO分級標準［5］進行評估。OAG共有“聲音”、“吞咽”、“口唇”、“唾液”、“口腔黏膜”、“齒齦”、“牙齒”、“舌頭”8個評估項目，每項分為3級，每級1分，總分24分，其評分越高，說明口腔黏膜炎越重。WHO口腔黏膜炎分級標準按照黏膜炎的程度分為5級，0級為正常，1級為口腔黏膜局限性充血，2級為彌漫性充血、點狀潰瘍，可以進食固體食物，3級為彌漫性充血、片狀潰瘍，僅能進食流質，4級為口腔大面積潰瘍、劇痛，無法進食。一般認為0～1級為輕度黏膜炎，2～4級為嚴重黏膜炎。

1.2 檢索策略 聯(lián)機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫、EMBase數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞包括“mucositis”，“oral mucositis／stomatitis”，“chemotherapy”，“prevention”，“mouthwashes”和“chlorhexidine／CHG”。中文檢索詞包括“洗必泰／口泰”、“化療”、“口腔黏膜炎／口腔潰瘍”。發(fā)表時間無限制。語言限制為中英文。

1.3 文獻質量評價 納入的隨機對照研究采用Cochrane偏倚風險評估工具進行質量評價，包括6個方面：①隨機分配方法；②分配隱藏方案；③盲法；④結果數(shù)據(jù)的完整性；⑤無選擇性報告研究結果；⑥無其他偏倚來源［6］。針對每1項研究結果，對上述6條分別作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷［7］。

1.4 數(shù)據(jù)提取 收集納入文獻的資料來源、干預方法、樣本量、OAG評分、WHO分級等信息。

1.5 資料分析統(tǒng)計 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進行合并分析。OAG評分采用權重的均數(shù)差（WMD）表示，WHO口腔黏膜炎分級標準采用OR值表示。區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（95%CI）。首先，對各納入研究進行隨機效應模型統(tǒng)計分析：若P≥0.1、I2≤50%，則說明各研究間無異質性，采用固定效應模型；若P＜0.1且I2＜50%，說明研究間具有異質性但在可接受的范圍內，采用固定效應模型進行合并；若P＜0.1、I2＞50%，則說明各研究間異質性顯著，采用隨機效應模型。

2 結果

初檢出5 135篇文獻，經(jīng)過閱讀摘要和全文后，有10篇文獻符合納入標準［8-17］，其中4篇文獻采用OAG評估標準［8-10，13］，4篇文獻采用 WHO分級標準［14-17］，另2篇文獻則分別采用了不同的評估方法，無法進行合并分析，故排除［11-12］。最終納入 8篇文獻［8-10，13-17］，其中7篇為英文文獻，1篇為中文文獻。納入文獻的質量評價，見表1。納入研究中除1篇為洗必泰凝膠外［15］，其余均為洗必泰漱口液，對照組包括對照組漱口液包括混合液、鹽水、清水、制真菌素、芐達明、碳酸氫鈉等。有 3篇文獻［9，10，14］可同時提取出兩組數(shù)據(jù)。研究對象均為患有血液腫瘤或實體腫瘤并需行化療的患者，從化療開始使用洗必泰或對照方法預防口腔黏膜炎。納入研究的基本特征，見表2。

2.1 口腔黏膜炎OAG評分 共有4篇文獻采用OAG評分評估口腔黏膜炎的程度［8-10，13］，其中2篇文獻可同時提取出兩組數(shù)據(jù)。異質性檢驗顯示各研究間無異質性存在（P＝0.69，I2＝0%），采用固定效應模型。洗必泰組共有283例，對照組252例。Meta分析結果顯示，洗必泰組OAG評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.56，WMD 0.12，95%CI：-0.28～0.51），見圖1。其中1篇文獻洗必泰濃度為0.2%［13］，而其余文獻中洗必泰濃度均為0.12%，去除該篇文獻后再進行整合分析，結果無改變（P＝0.29，WMD 0.09，95%CI：-0.08～0.27）。

表1 納入文獻質量評價

表2 納入研究基本特征

2.2 口腔黏膜炎WHO分級 共有4篇文獻采用WHO分級評估口腔黏膜炎的程度［14-17］，其中1篇文獻可同時提取出兩組數(shù)據(jù)。異質性檢驗顯示各研究間存在異質性（P＝0.0005，I2＝80%），采用隨機效應模型。洗必泰組共有199例，對照組185例。Meta分析結果顯示，洗必泰組WHO分級重度口腔黏膜炎患者比例（74／199，37.2%）與對照組（62／185，33.5%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.79，OR 1.57，95%CI：0.51～4.81），見圖2。其中1篇文獻洗必泰為0.2%凝膠［15］，而其余文獻中洗必泰均為0.1%漱口液，去除該篇文獻后再進行整合分析，結果沒有改變（P＝0.34，OR 1.78，95%CI：0.54～5.89）。

圖1 洗必泰與對照組對于預防化療患者口腔黏膜炎的對比（OAG評分）

圖2 洗必泰與對照組對于預防化療患者口腔黏膜炎的對比（WHO分級）

3 討論

化療患者極易發(fā)生口腔黏膜的損傷而導致口腔黏膜炎。口腔黏膜的損傷主要是由于化療藥物直接作用于口腔黏膜而引起，多發(fā)生于化療后的第4～7天。病變主要以局部發(fā)紅、水腫以及潰瘍形成為特點，可以產(chǎn)生痛感，甚至影響進食。1項多中心的調查研究顯示，化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生與住院時間、住院費用甚至病死率均有相關性［18］。因此，有效預防化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生是改善化療患者生活質量的重要措施之一。為減少化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生，減輕炎癥程度，緩解癥狀，各種漱口水、凝膠等被廣泛應用。洗必泰是臨床常用的藥物，可以有效預防牙菌斑的積聚和牙齦炎的發(fā)生［19］。并且，由于它具有較強的口腔表面結合能力及廣譜抗菌活性，被廣泛用于口腔黏膜炎的預防，但其確切作用仍然存在較大爭議，多為經(jīng)驗性用藥，而僅有的幾項臨床研究也多為小樣本研究。此外，應用洗必泰漱口還存在著一些缺點，如牙齒變色、口感較苦甚至會產(chǎn)生不愉快的感覺，系統(tǒng)評價洗必泰對化療患者口腔黏膜炎的預防作用，對更好的預防化療患者的口腔黏膜炎，提高患者生活質量，改善預后，具有重要意義。本研究將既往多項研究進行整合分析，系統(tǒng)探討洗必泰在預防化療誘發(fā)口腔黏膜炎中的應用價值，為臨床診療提供理論依據(jù)。除了洗必泰之外，臨床常用的預防化療患者口腔黏膜炎的藥物還包括碳酸氫鈉、0.9%氯化鈉、芐達明、制霉菌素、洋甘菊等，但臨床應用不如洗必泰廣泛，并且臨床療效不確切。

本研究中口腔黏膜炎的程度采用公認的OAG評分和WHO分級進行評價。盡管兩種評價系統(tǒng)均為公認的評級方法，但評價條目存在較大區(qū)別，無法進行整合，故各自進行。此外，應用不同的評級方法對結果進行評估，也可以避免評級方法本身的局限性，使結果更加全面、可靠。

納入的研究中，除1篇洗必泰劑型為凝膠外［15］，其余研究中洗必泰均為漱口液，這與臨床應用習慣相符合。而對照組則包括混合液、碳酸氫鈉溶液以及安慰劑（清水、生理鹽水）等不同藥物和劑型。合并分析顯示，無論應用OAG評分還是應用WHO分級進行評估，洗必泰對化療患者口腔黏膜炎的預防作用均與對照組無明顯差異，并不優(yōu)于對照組。納入研究中洗必泰濃度包括0.1%、0.12%、0.2%，將相同濃度、相同劑型的研究進行整合分析，洗必泰與對照組相比仍沒有差異。因此，臨床上對于因各種惡性腫瘤需要行化療的患者，洗必泰在預防口腔黏膜炎方面并不具有優(yōu)勢，需要積極探索其他的預防方法，以預防口腔黏膜炎的發(fā)生，減輕患者癥狀，提高患者生活質量，改善患者預后。

對漱口液的使用方法進行分析發(fā)現(xiàn)，在漱口次數(shù)相同的情況下，每次漱口60 s的OAG評分要明顯低于每次漱口20 s［8-10］，提示延長漱口時間或增加漱口次數(shù)有可能增加療效，但由于缺乏對比，無法進行進一步分析，將來還需要隨機對照試驗進行研究。

本研究的優(yōu)點在于采用了不同的評估方法，避免了單純一種評估方法的局限性，使結果更加全面、可靠。對不同濃度、不同劑型的洗必泰進行亞組分析，更有利于臨床應用。同時，納入研究均為隨機對照試驗，研究質量有保障，使整合結果更加可靠。當然，我們的研究也存在一定的局限性。各研究中納入的患者包括血液系統(tǒng)腫瘤及各部位的實體腫瘤，原發(fā)疾病的不同導致化療方案各異，化療藥物、化療時限及聯(lián)合用藥等差異均會對口腔黏膜炎的程度產(chǎn)生影響。因此，將來的研究中需要針對特定的腫瘤及化療方案進行分析，以尋求最適合的預防方案。

本研究顯示，洗必泰并不能有效預防化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生，臨床上需要積極探索其他的預防方法，針對不同的腫瘤及化療方案也需要進一步的大樣本隨機對照試驗來探討。

［1］Potting CM， Uitterhoeve R， Op Reimer WS， et al. The effectiveness of commonly used mouthwashes for the prevention of chemotherapy-induced oral mucositis：a systematic review［J］.Eur JCancer Care（Engl），2006，15（5）：431-439.

［2］McGuire DB，F(xiàn)ulton JS，Park J，et al.Systematic review of basic oral care for the management of oral mucositis in cancer patients［J］.Support Care Cancer，2013，21（11）：3165-3177.

［3］Soares AF，Aquino AR，Carvalho CH，et al.Frequency of oral mucositis and microbiological analysis in children with acute lymphoblastic leukemia treated with 0.12%chlorhexidine gluconate［J］.Braz Dent J，2011，22（4）：312-316.

［4］Eilers J，Berger AM，Petersen MC.Development，testing，and application of the oral assessment guide［J］.Oncol Nurs Forum，1988，15（3）：325-330.

［5］Quinn B，Potting CM，Stone R，et al.Guidelines for the assessment of oral mucositis in adult chemotherapy，radiotherapy and haematopoietic stem cell transplant patients［J］.Eur J Cancer，2008，44（1）：61-72.

［6］Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions［M］.Hoboken，NJ：Wiley-Blackwell，2008.

［7］王家良.臨床流行病學：臨床科研設計、測量與評價［M］.上海：上海科學技術出版社，2009：258-259.

［8］Dodd MJ，Larson PJ，Dibble SL，et al.Randomized clinical trial of chlorhexidine versus placebo for prevention of oral mucositis in patients receiving chemotherapy［J］.Oncol Nurs Forum，1996，23（6）：921-927.

［9］Dodd MJ，Dibble SL，Miaskowski C，et al.Randomized clinical trial of the effectiveness of 3 commonly used mouthwashes to treat chemotherapy-induced mucositis［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2000，90（1）：39-47.

［10］Epstein JB，Vickars L，Spinelli J，et al.Efficacy of chlorhexidine and nystatin rinses in prevention of oral complications in leukemia and bone marrow transplantation［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol，1992，73（6）：682-689.

［11］Pitten FA，Kiefer T，Buth C，et al.Do cancer patients with chemotherapy-induced leukopenia benefit from an antiseptic chlorhexidine-based oral rinse？ A double-blind， blockrandomized，controlled study［J］.J Hosp Infect，2003，53（4）：283-291.

［12］Rutkauskas JS， Davis JW. Effects of chlorhexidine during immunosuppressive chemotherapy.A preliminary report［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol，1993，76（4）：441-448.

［13］Cheng KK，Chang AM，Yuen MP.Prevention of oral mucositis in paediatric patients treated with chemotherapy；a randomised crossover trial comparing two protocols of oral care［J］.Eur J Cancer，2004，40（8）：1208-1216.

［14］Sorensen JB，Skovsgaard T，Bork E，et al.Double-blind，placebocontrolled，randomized study of chlorhexidine prophylaxis for 5-fluorouracil-based chemotherapy-induced oral mucositis with nonblinded randomized comparison to oral cooling（cryotherapy）in gastrointestinal malignancies［J］. Cancer，2008，112（7）：1600-1606.

［15］Diaz-Sanchez RM，Pachón-Ibá？ez J，Marín-Conde F，et al.Double-blind，randomized pilot study of bioadhesive chlorhexidine gel in the prevention and treatment of mucositis induced by chemoradiotherapy of head and neck cancer［J］.Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2015，20（3）：e378-e385.

［16］Choi SE， Kim HS. Sodium Bicarbonate Solution versus Chlorhexidine Mouthwash in Oral Care of Acute Leukemia Patients Undergoing Induction Chemotherapy：A Randomized Controlled Trial［J］.Asian Nurs Res（Korean Soc Nurs Sci），2012，6（2）：60-66.

［17］鄒敏.碳酸氫鈉溶液與洗必泰溶液對急性白血病誘導化療患者口腔護理對比研究［J］.河北醫(yī)科大學學報，2015，（4）：401，423，427.

［18］Sonis ST，Oster G，F(xiàn)uchs H，et al.Oral mucositis and the clinical and economic outcomes of hematopoietic stem-cell transplantation［J］.JClin Oncol，2001，19（8）：2201-2205.

［19］Nashwan AJ.Use of chlorhexidine mouthwash in children receiving chemotherapy：a review of literature［J］.J Pediatr Oncol Nurs，2011，28（5）：295-299.

R473.78

B

1009-8399（2017）05-0067-05

2015-03-18

路燕燕（1985—）女，護師，本科，主要從事臨床護理。

（本文編輯：張夢佳）