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        血清可溶性RANKL/OPG在預(yù)測(cè)胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)中的價(jià)值

        2017-11-01 11:58:30奚雷曹海龍王濱鐘健陳亮劉鋒
        臨床肺科雜志 2017年11期
        關(guān)鍵詞:血清手術(shù)

        奚雷 曹海龍 王濱 鐘健 陳亮 劉鋒

        血清可溶性RANKL/OPG在預(yù)測(cè)胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)中的價(jià)值

        奚雷1曹海龍2王濱1鐘健1陳亮1劉鋒1

        目的探討術(shù)前血清中可溶性RANKL/OPG水平與胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性,從而評(píng)價(jià)其在預(yù)測(cè)胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)中的價(jià)值。方法采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)行正中切口手術(shù)的115例胸腺瘤患者術(shù)前血清OPG、RANKL水平,隨訪28(12-72)個(gè)月后25例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。結(jié)果①復(fù)發(fā)組的血清RANKL、RANKL/OPG水平顯著高于未復(fù)發(fā)組;②最佳截?cái)帱c(diǎn)上血清RANKL/OPG診斷胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性、特異性和正確率分別為90.1%、85.4%、87.7%。結(jié)論術(shù)前血清可溶性RANKL/OPG水平與胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān),它可作為術(shù)前評(píng)價(jià)胸腺瘤遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的輔助臨床指標(biāo),指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇和術(shù)后輔助治療。

        胸腺瘤;復(fù)發(fā);RANKL/OPG;血清

        胸腺瘤是目前臨床上最常見的前縱隔腫瘤之一,其起源于胸腺上皮細(xì)胞,但不包括起源于生殖細(xì)胞,淋巴細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤。它容易浸潤侵犯鄰近的組織結(jié)構(gòu),因此術(shù)后有轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能[1]。因術(shù)前缺乏相關(guān)的臨床和病理依據(jù),長期以來手術(shù)方式均為胸腺部分切除術(shù)或者胸腺全部切除術(shù),術(shù)后也因缺乏明確的定量指標(biāo)依據(jù),哪些患者術(shù)后需要進(jìn)一步采取輔助治療,更多時(shí)候往往只能依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷。因此,導(dǎo)致了胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率居高不下[1]。本研究通過檢測(cè)胸腺瘤患者術(shù)前血清RANKL/OPG的水平,比較其在術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者和未復(fù)發(fā)患者之間的差異,探究其是否可以作為定量檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)術(shù)后胸腺瘤的復(fù)發(fā)。

        資料與方法

        一、研究對(duì)象

        選取115例住院經(jīng)正中切口行縱隔腫瘤手術(shù)的患者,術(shù)后病理證實(shí)為胸腺瘤,并排除了近期其他上皮源性惡性腫瘤、自身免疫性疾病和術(shù)后隨訪失敗的病例。本研究得到了所有入組患者的書面知情同意,并得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

        二、 臨床資料收集

        對(duì)所有入組的患者進(jìn)行了詳細(xì)的術(shù)前病史詢問,并詳細(xì)記錄了術(shù)中所見和所實(shí)施的手術(shù)方式,術(shù)后病理標(biāo)本均經(jīng)兩位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生診斷及對(duì)其進(jìn)行分型。出院時(shí)留取患者詳細(xì)的聯(lián)系方式,進(jìn)行長期的跟蹤隨訪(包括門診隨訪和電話隨訪),定期行CT掃描復(fù)查,直至發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),將這部分患者歸為復(fù)發(fā)組,其余隨訪至近期仍未復(fù)發(fā)者歸為未復(fù)發(fā)組。

        三、指標(biāo)測(cè)定

        手術(shù)當(dāng)日清晨空腹抽取入組患者的靜脈血,立即離心分離血清后-80°冰箱凍存?zhèn)溆?。血清RANKL、OPG的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。ELISA試劑盒采用美國波士頓Oncogene Research Products公司(KHR9071,檢測(cè)靈敏度為0.3U/mL,吸光度在450/595nm波長下讀取),由南京建成生物有限公司檢測(cè)。

        四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,分類變量資料和計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的均數(shù)間比較用t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。用ROC曲線評(píng)價(jià)RANKL/OPG的預(yù)測(cè)價(jià)值時(shí),根據(jù)約登指數(shù)確定最佳截?cái)帱c(diǎn)P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        結(jié) 果

        一、兩組病例臨床特點(diǎn)比較

        完成隨訪28(12-72)個(gè)月的115例胸腺瘤病例中復(fù)發(fā)25例,未復(fù)發(fā)90例,復(fù)發(fā)組較未復(fù)發(fā)組年齡偏大、WHO組織學(xué)分型偏惡性、腫瘤體積偏大、臨床分期偏晚、化療比例偏高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),但其他指標(biāo)在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

        表1 胸腺瘤患者一般臨床資料

        二、兩組患者術(shù)前血清可溶性RANKL/OPG水平比較

        復(fù)發(fā)組可溶性RANKL水平(6.56±2.50)pmol/L顯著高于未復(fù)發(fā)組(4.46±2.17) pmol/L (P=0.0052),可溶性O(shè)PG在兩組間無顯著性差異(7.10±1.90 vs 7.02±2.14pmol/L)(P=0.2732),但復(fù)發(fā)組血清RANKL/OPG比值(0.85±0.17)卻顯著高于未復(fù)發(fā)組(0.62±0.09)(P=0.0037)。

        三、ROC曲線評(píng)價(jià)術(shù)前血清可溶性RANKL/OPG預(yù)測(cè)胸腺瘤復(fù)發(fā)的效能

        根據(jù)最大約登指數(shù)為最佳診斷界點(diǎn)的原則,得到術(shù)前血清可溶性RANKL最佳截?cái)帱c(diǎn)為4.96pmol/L,計(jì)算曲線下面積為0.839(0.736-0.963)。最佳截?cái)帱c(diǎn)上預(yù)測(cè)胸腺瘤復(fù)發(fā)的敏感性、特異性和正確率分別為84.4%、75.7%、80.5%。而sRANKL/OPG最佳截?cái)嘀禐?.72,計(jì)算曲線下面積為0.923(0.840-0.995)。最佳截?cái)帱c(diǎn)上預(yù)測(cè)胸腺瘤復(fù)發(fā)的敏感性、特異性和正確率分別為90.1%、85.4%、87.7%。(見表2)。

        表2 ROC曲線評(píng)價(jià)術(shù)前血清RANKL/OPG水平預(yù)測(cè)胸腺瘤復(fù)發(fā)

        注:最佳截?cái)帱c(diǎn)為最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的數(shù)值,約登指數(shù)=敏感性+特異性-1。AUC:ROC曲線下面積;CI:可信區(qū)間

        討 論

        胸腺瘤是臨床上最常見的縱隔腫瘤之一,大約占成人縱隔腫瘤的20%左右,較少發(fā)生在兒童及青少年,胸腺瘤雖然生長緩慢,但是其具有侵襲性和易復(fù)發(fā)的特點(diǎn), 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胸腺瘤的良惡性不能單純的依靠病理診斷,還需要結(jié)合術(shù)中觀察腫瘤是否侵犯鄰近結(jié)構(gòu)以及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況來綜合判斷,目前認(rèn)為所有胸腺瘤均為惡性腫瘤,只是該腫瘤生長較為緩慢,表現(xiàn)出惰性腫瘤的特點(diǎn),或許將胸腺瘤稱為胸腺惡性腫瘤更為合理,因此術(shù)后需加以干預(yù)治療。

        胸腺瘤的主要臨床表現(xiàn)可分為局部壓迫癥狀以及合并的副癌綜合征,局部壓迫癥狀包括為:胸悶、胸痛,咳嗽,吞咽困難,聲音嘶啞,上腔靜脈壓迫綜合征等,合并的副癌綜合征可包括:重癥肌無力,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,紅細(xì)胞再生障礙性貧血,低丙種球蛋白血癥等多個(gè)系統(tǒng)的疾病[2],但絕大多數(shù)患者可無任何癥狀,往往在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。作為一種具有潛在惡性的腫瘤,胸腺瘤易浸潤周圍組織,因此術(shù)后具有一定的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移概率。外科手術(shù)是目前公認(rèn)的胸腺瘤的首選治療方式[3], 如果沒有手術(shù)禁忌癥,均需要手術(shù)切除,手術(shù)切除的范圍是達(dá)到局部控制以及改善術(shù)后生存的顯著預(yù)后因素,在外科治療過程中,腫瘤的切除范圍存在爭議。結(jié)合一些文獻(xiàn)資料的報(bào)道以及專家共識(shí),建議所有的胸腺瘤在行手術(shù)切除時(shí),優(yōu)先考慮全胸腺切除術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式,以確保實(shí)現(xiàn)腫瘤的完整根治性切除,而不單單是胸腺腫瘤切除術(shù),即便是腫瘤尚處于早期。另外,伴有重癥肌無力也是一種不良預(yù)后因素,在完整切除胸腺的同時(shí),還需要清掃周圍脂肪,必要時(shí)還需切除周圍結(jié)構(gòu),包括心包,胸膜,膈神經(jīng),局部肺葉,甚至局部血管等,但術(shù)中需謹(jǐn)慎防止損傷雙側(cè)的膈神經(jīng),避免術(shù)后發(fā)生呼吸衰竭。

        胸腺瘤的復(fù)發(fā)常常局限在胸腔內(nèi)(包括縱隔及胸膜的轉(zhuǎn)移,部分發(fā)生肺轉(zhuǎn)移),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以骨轉(zhuǎn)移較為多見,一旦復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,則預(yù)后較差,但也有國外學(xué)者報(bào)道針對(duì)復(fù)發(fā)性胸腺瘤的患者再次手術(shù)可以提高遠(yuǎn)期的生存率。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),胸腺瘤切除后復(fù)發(fā)較常見,復(fù)發(fā)率在10%-29%之間[4-6]。平均復(fù)發(fā)時(shí)間大約在術(shù)后2-3年[7]。之前已經(jīng)有許多學(xué)者的相關(guān)研究表明,包括年齡、Masaoka分期、治療時(shí)間段、WHO的組織分型以及腫瘤組織的大小均與胸腺瘤的預(yù)后有相關(guān)性[7-9],其中,WHO組織分型對(duì)判斷預(yù)后有較大的爭議,而普遍的研究觀點(diǎn)認(rèn)為Masaoka分期是胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7-8,11,13]。胸腺瘤的Masaoka分期越晚,患者的無瘤間歇期就越短,總生存率越低。但即使是A型胸腺瘤也會(huì)存在著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,而且A型胸腺瘤完全切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)也存在報(bào)道。因?yàn)樵撃[瘤的發(fā)病率較低,再加上醫(yī)學(xué)資源分布的不均勻,所以很多胸外科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)還不是很深刻,因此,我們認(rèn)為,手術(shù)過程對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)也是存在影響的。為了更好的評(píng)估胸腺瘤患者的預(yù)后,國際惡性胸腺瘤興趣小組制定了惡性胸腺腫瘤的TNM分期,來自日本的Fukui教授開展了一項(xiàng)研究,比較了胸腺瘤TNM分期系統(tǒng)與傳統(tǒng)的Masaoka分期對(duì)胸腺瘤患者預(yù)后的影響,結(jié)果顯示,胸腺瘤TNM分期系統(tǒng)可以較好的預(yù)測(cè)無復(fù)發(fā)生存率。

        目前對(duì)胸腺瘤術(shù)后預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)等方面缺乏有效的定量檢測(cè)指標(biāo),Masaoka分期需要根據(jù)臨床醫(yī)生術(shù)中觀察腫瘤對(duì)周圍組織器官的侵犯范圍來判斷,這就很大程度上依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn),但有時(shí)候腫瘤可能只是與周圍組織有粘連,而并非真正浸潤轉(zhuǎn)移,不可避免的存在著一定誤差,因此,我們?cè)O(shè)想可以找到一種理想的定量指標(biāo),能夠簡單快速的做出檢測(cè),從而可以盡早的做出干預(yù),改善患者的預(yù)后。OPG、RANK、RANKL都屬于腫瘤壞死因子家族中的成員,RANK是RANKL的受體,而OPG可以競爭性的與RANKL結(jié)合,三者在成人的心、肝、腎、胸腺、腎上腺、小腸中都廣泛分布,以往對(duì)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的研究主要在骨代謝、骨腫瘤等方面。我們知道,腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后,其預(yù)后就較差,而在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)方面,OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)能改善骨轉(zhuǎn)移患者的生存和輔助臨床治療[14]。近年來,隨著腫瘤的發(fā)生率增加,許多學(xué)者對(duì)其影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制越來越關(guān)注,Mountzios等人的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[12],血清中OPG/RANKL 比值的失衡與腫瘤的轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。然而RANKL/OPG與胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系目前國內(nèi)外尚未見報(bào)道,因此,本研究為胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)及早期干預(yù)治療提供了新的臨床思路。

        本研究顯示,OPG、RANKL、RANKL/OPG在胸腺瘤患者的血清中表達(dá)均升高,并且根據(jù)最大約登指數(shù)為最佳診斷界點(diǎn)的原則,術(shù)前血清可溶性RANKL最佳截?cái)帱c(diǎn)為4.96pmol/L,最佳截?cái)帱c(diǎn)上預(yù)測(cè)胸腺瘤復(fù)發(fā)的敏感性、特異性和正確率分別為84.4%、75.7%、80.5%。而RANKL/OPG最佳截?cái)嘀禐?.72,最佳截?cái)帱c(diǎn)上預(yù)測(cè)胸腺瘤復(fù)發(fā)的敏感性、特異性和正確率分別為90.1%、85.4%、87.7%。結(jié)果顯示血清可溶性RANKL/OPG與胸腺瘤的復(fù)發(fā)有著密切的關(guān)系,這為我們能更好的治療胸腺瘤提供了分子檢測(cè)標(biāo)記物,可以根據(jù)術(shù)前患者的RANKL/OPG比值來指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇,術(shù)中盡可能的完整切除胸腺及其周圍組織,因此,本研究在指導(dǎo)胸腺瘤的治療上具有一定的臨床意義。

        綜上所述,本研究的結(jié)果顯示OPG、RANKL在胸腺瘤患者中的表達(dá)均增高,提示了OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)可以作為胸腺瘤治療的新的靶點(diǎn),能更好的對(duì)胸腺瘤的臨床分期做出指導(dǎo),而且,血清中可溶性RANKL/OPG水平能更好的預(yù)測(cè)胸腺瘤術(shù)后的復(fù)發(fā),有助于胸腺瘤的治療,改善患者的預(yù)后。

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        ValueofserumRANKL/OPGinpredicatingpostoperativerecurrenceofthymoma

        XILei,CAOHai-long,WANGBin,ZHONGJian,CHENLiang,LIUFeng

        DepartmentofThoracicSurgery,NanjingChestHospital,Nanjing,Jiangsu210029,China

        ObjectiveTo explore the relationship between serum level of RANKL/OPG and postoperative recurrence of thymoma, thereby to evaluate it in predicating prognosis of thymoma.Methods115 thymoma patients receiving median incision operation were completed follow-up. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to determine the serum level of OPG and RANKL.ResultsThe level of serum RANKL/OPG was obviously higher in the recurrence group than in the non-recurrence group. According to Youden index of ROC curve, the best cut-off points of serum RANKL/OPG for predicating recurrence of thymoma was emerged. The diagnostic sensitivity, specificity and accuracy of the cut-off point were 90.1%, 85.4% and 87.7% respectively.ConclusionThe serum level of RANKL/OPG is associated with the recurrence of thymoma. It can be used to evaluate long-term prognosis of thymoma as a secondary clinical parameter, which can guide the choose of surgery program and adjuvant therapy after surgery.

        thymoma; recurrence; RANKL/OPG; serum

        2017-06-10]

        10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.039

        1. 210029 江蘇 南京,東南大學(xué)附屬南京市胸科醫(yī)院胸心外科 2. 210008 江蘇 南京, 南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院胸心外科

        劉鋒,E-mail:13770605773@163.com

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