●閆陽(yáng)妹 李劍 羅心平 戚志勇 高穩(wěn)

他汀對(duì)冠脈支架術(shù)后合并乙肝病毒攜帶患者肝功能影響的觀察

●閆陽(yáng)妹1李劍2羅心平2戚志勇2高穩(wěn)2

目的：觀察支架術(shù)（PCI）后合并乙肝病毒攜帶的患者應(yīng)用常規(guī)劑量他汀類藥物后6個(gè)月內(nèi)肝功能變化情況，明確他汀類藥物對(duì)此類患者是否安全，并探討其可能機(jī)制。方法：2014年2月-2016年3月于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院首次冠脈造影并行支架植入術(shù)合并乙肝病毒攜帶患者50例，按性別、他汀類用藥情況一比一配對(duì)選擇乙肝五項(xiàng)均陰性患者50例，統(tǒng)計(jì)年齡、合并癥、吸煙、飲酒、用藥等信息，觀察用藥6個(gè)月內(nèi)總膽紅素（TBiL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶（ALP）、血清蛋白、凝血活酶時(shí)間等肝臟情況，比較兩組差異，分析可能原因；結(jié)果：兩組均無(wú)中重度以上藥物性肝損傷而停藥的患者，輕度肝損傷患者乙肝表面抗原陽(yáng)性（A組）14例、乙肝五項(xiàng)均陰性組（B組）15例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.5），均出現(xiàn)于1-3月內(nèi)，于4-6月基本恢復(fù)正常，A組患者氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），堿性磷酸酶（ALP）升高值明顯低于B組（p=0.019,p=0.036）,膽紅素升高兩組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.062）。結(jié)論：他汀類藥物對(duì)乙肝表面抗原陽(yáng)性的PCI術(shù)后患者肝功能影響較正常患者無(wú)明顯加重。

支架術(shù)后；他汀類藥物；乙肝；肝功能

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

2015年6月至2016年3月100例首次支架植入術(shù)患者100例。

(1)入選標(biāo)準(zhǔn)。冠脈造影首次明確診斷冠心病，并行PCI術(shù)，需長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物；(2)排除標(biāo)準(zhǔn)。①基礎(chǔ)轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高大于3ULN。②血甘油三酯(TG)＞4.5mmol／L。③甲型肝炎、丙型肝炎，乙肝表面抗體陽(yáng)性患者。④失代償性肝硬化患者。⑤腫瘤、自身免疫性疾病，結(jié)核活動(dòng)期史。

1.2 調(diào)查方法與分組

1.2.1 分組

乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性冠心病患者為A組50例，隨機(jī)予以常規(guī)劑量他?。喊⑼蟹ニ。▏?guó)藥準(zhǔn)字J20130129；生產(chǎn)廠家：Pfizer Pharmaceuticals LL）20mg，每晚一次；瑞舒伐他?。ㄅ鷾?zhǔn)文號(hào)：H20110563；生產(chǎn)廠家：IPR Pharmaceuticals, INC.）10mg，每晚一次。并按性別、用他汀類藥物種類一比一配對(duì)選擇乙肝五項(xiàng)均陰性患者50例作為對(duì)照組。

1.2.2 隨訪項(xiàng)目

姓名、年齡、合并癥、飲酒史、吸煙史、用藥情況。(3)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目（基礎(chǔ)水平及定期隨訪）：血尿便常規(guī)，ALT、AST、TBiL、堿性磷酸酶（ALP））、甘油三酯（TG）、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、血漿白蛋白、腎功能、血糖(GLU)，乙肝五項(xiàng)（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb）、凝血功能（INR）。

1.2.3 以ALT＞3ULN或ALP＞2ULN為停用他汀的指標(biāo)

肝功能分級(jí)依據(jù)2015年藥物性肝損傷診治指南分級(jí)方法分級(jí)：0級(jí)(無(wú)肝損傷)：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。1級(jí)(輕度肝損傷)：血清ALT和／或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBiL＜2.5×ULN(2.5mg/dl或42.75mol/L)，且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。2級(jí)(中度肝損傷)：血清ALT和/或ALP升高，TBiL≥2.5×ULN，或雖無(wú)TBiL升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。3級(jí)(重度肝損傷)：血清ALT和／或ALP升高，TBiL≥5×ULN(5 mg/dl或85.5mol/L)，伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。4級(jí)(ALF)：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBiL≥10×ULN(10mg/dl或171umol／L)或每日上升≥1.0mg/dl(17.1mmol／L)，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦?。换颍?）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級(jí)(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組內(nèi)、組間差異比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 結(jié)果

Fig.1 The serum Transamnases between A and B groups in 6 monthes

Table1 Comparison of clinical data among A、B groups

Table2 Comparison of clinical data among A、B groups

2 討論

FDA強(qiáng)調(diào)他汀類藥物肝損害是罕見、不可預(yù)測(cè)的，美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)工作組通過GRACE研究發(fā)現(xiàn)他汀引起肝酶升高率并不高，本研究顯示A、B兩組服用他汀類藥物前及服藥6個(gè)月TBiL、ALT、ALP比較（圖1），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均無(wú)中度及以上肝損害病例發(fā)生，輕度肝損傷患者A組14例，B組15例，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.5），肝酶輕度升高均出現(xiàn)于2-3月，未予以特殊處理，于4-6月肝功能逐漸恢復(fù)正常（圖1），既往研究指出服用他汀類藥物的嚴(yán)重肝功能損傷與特異質(zhì)有關(guān)[2]，美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)提出只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)，轉(zhuǎn)氨酶升高可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，肝酶改變?yōu)橐贿^性，是一種良性過程，本研究顯示乙肝五項(xiàng)均陰性患者肝酶升高較乙肝表面抗原陽(yáng)性患者明顯，均未達(dá)到3倍高限值，膽紅素水平升高＜2.5ULN,考慮為正常藥代學(xué)效應(yīng)，與聲明相符合，在肝酶升高亞組分析中，乙肝五項(xiàng)均陰性（B組）患者較乙肝表面抗原陽(yáng)性（A組）患者肝酶升高顯著（p=0.019,p=0.036），膽紅素兩組未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.062），國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)亦發(fā)現(xiàn)丙型肝炎、脂肪肝、膽汁淤積性肝炎可安全應(yīng)用他汀類藥物，并有治療及肝功能保護(hù)作用[7，8]，而且Axel Hsu等人及香港大學(xué)John Chen Hsiang等人研究顯示他汀應(yīng)用他汀類明顯降低乙型肝炎肝癌發(fā)生率，并發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有干擾素協(xié)同作用，抑制乙肝病毒復(fù)制，目前乙肝病毒致肝細(xì)胞損害機(jī)制尚不明確，乙肝病毒并不能直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，有些學(xué)者認(rèn)為顯示病毒性肝炎患者的病情演變均與脂肪代謝相關(guān)[13,14]，而且在病毒性肝炎體外模型系統(tǒng)研究顯示他汀類藥物上調(diào)Kruppel樣因子2的表達(dá)，從而使血管舒張，改善肝臟微循環(huán)保護(hù)肝臟細(xì)胞。而張清等人[15]研究顯示他汀類藥物對(duì)既往感染過乙肝已治愈患者肝功能有明顯損害作用，并考慮他汀類對(duì)其肝功能損傷主要機(jī)制為他汀類誘導(dǎo)患者自身免疫肝病而引起，本研究排除既往感染患者，選擇乙肝五項(xiàng)全陰性患者作為對(duì)照組，排除這一影響，結(jié)果可信度更高。黃婉怡[4]等人研究顯示他汀類對(duì)急性冠脈綜合征合并乙型肝炎病毒感染患者的肝功能損害可能性增加，在其研究中只對(duì)AST和ALT進(jìn)行了分析，未對(duì)膽紅素及堿性磷酸酶進(jìn)行比較，不符合藥物性肝損傷的診斷，而本研依據(jù)藥物性肝損傷指南診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，使結(jié)果更有說(shuō)服力。

總之本研究觀察顯示他汀類藥物對(duì)乙肝攜帶的PCI術(shù)后患者肝功能損傷較乙肝陰性患者無(wú)明顯加重。然而本研究納入患者數(shù)量有限，對(duì)急性冠脈綜合征合并高膽固醇血癥患者亦未予以強(qiáng)化降脂方案，可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響，沒有對(duì)患者進(jìn)行肝臟病理檢查，未明確乙肝患者分期，未排除脂肪肝患者，存在選擇偏差，對(duì)他汀類藥物對(duì)乙肝患者肝臟安全性監(jiān)測(cè)需更進(jìn)一步驗(yàn)證。

致謝：本論文是在羅心平教授、李劍副教授悉心指導(dǎo)下完成，羅教授在題目擬定及設(shè)計(jì)方面給予我很大的支持與指導(dǎo)，李劍教授在題目設(shè)計(jì)及工作中給予了極大的幫助。在文章撰寫期間，得到戚志勇同學(xué)的熱情幫助，感謝大家在我進(jìn)修期間予以我的幫助。

（作者單位：1河北省兒童醫(yī)院成人內(nèi)科；2上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科）

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