●宋國(guó)磊

咪唑安定微乳滴鼻液的制備及質(zhì)量控制

●宋國(guó)磊

目的：探討咪唑安定微乳滴鼻液的制備及質(zhì)量控制。方法：分析咪唑安定在不同油、表面活性劑、助表面活性劑中的平衡溶解度，觀察咪唑安定微乳滴鼻液的制備及質(zhì)量控制。結(jié)果：咪唑安定微乳的優(yōu)選處方為油酸乙酯:吐溫80:聚乙二醇-400:水體系，表面活性劑與助表面活性劑的比為Km=2∶1，粒徑為（37.89±6.58）nm。結(jié)論：此處方制備的咪唑安定微乳粒徑小，具有較為想顯著的穩(wěn)定性，可簡(jiǎn)便得進(jìn)行制備，并實(shí)施有效的質(zhì)量控制措施。

咪唑安定；微乳；質(zhì)量控制

微乳是一種藥物載體，其外觀呈現(xiàn)透明狀，具有較穩(wěn)定的熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)，粒徑處于10～100nm范圍內(nèi)，藥物具有較為良好的分散性，能夠達(dá)到快速吸收的目的，能夠較為顯著的達(dá)到生物利用目的等。本文通過優(yōu)化配方，探討微乳制劑的制備方法，且予以合理的質(zhì)量控制。

1 資料與方法

1.1 儀器與試藥

研究所使用的主要儀器為：恒溫磁力攪拌器，激光粒度儀高效液相色譜儀。所使用的試劑主要包括咪唑安定原料，咪唑安定標(biāo)準(zhǔn)品，肉豆蔻酸異丙酯，蓖麻油，油酸乙酯，辛癸酸甘油酯，異丙醇，1，2-丙二醇，乙醇等。

1.2 方法

按照處方內(nèi)的相關(guān)量值，準(zhǔn)確稱取油、表面活性劑、助表面活性劑，并將其放入到具塞平底錐形瓶?jī)?nèi)，處于25℃環(huán)境下，應(yīng)用恒溫磁力攪拌器對(duì)其進(jìn)行持續(xù)30min的攪拌，按照處方內(nèi)的量值，將標(biāo)準(zhǔn)量的咪唑安定放入其中，然后對(duì)其進(jìn)行攪拌，一直到混合充分，保持均勻性及透明度，然后緩慢加蒸餾水，達(dá)到淡黃色的透明狀咪唑安定微乳液。

2 結(jié)果

2.1 咪唑安定的溶解度

咪唑安定在各種油、表面活性劑、助表面活性劑中的溶解度，見表1所示。

表1 咪唑安定的溶解度分析

2.2 油相、表面活性劑與助表面活性劑選擇

將油酸乙酯用作油相，其所能夠產(chǎn)生的微乳區(qū)域與辛癸酸甘油酯有顯著增大的現(xiàn)象。CremophorEL35所產(chǎn)生的微乳區(qū)對(duì)比CremophorRH40具有較高的一致性，Tween80所產(chǎn)生的微乳區(qū)對(duì)比CremophorEL35、CremophorRH40有著明顯增大的趨勢(shì)，因處方所使用的Tween80具有較為良好的乳化作用，可使得油相得到更為良好的增溶效果。微乳體系是Ethyloleate/Tween80/PEG400/水體系，而且在其內(nèi)使用的表面活性劑：助表面活性劑具有最為良好的配比，Km=2：1。

2.3 溫度對(duì)微乳區(qū)形成的影響

通過25℃、40℃、60℃的相圖檢測(cè)，溫度越高，微乳區(qū)會(huì)持續(xù)擴(kuò)大，但其擴(kuò)大幅度并無較為明顯的潛力。在40℃、60℃相圖內(nèi)選用幾個(gè)與相變曲線附近點(diǎn)的微乳處方，且于40℃、60℃環(huán)境下，采用滴定法正確制備微乳，然后將之置于室溫條件下，如加熱條則形成微乳，冷卻則逐漸渾濁，重新升溫到滴制溫度(40℃/60℃)，則會(huì)使得澄清得以恢復(fù)。選擇制備溫度為25℃。

2.4 含藥處方優(yōu)化

當(dāng)混合表面活性劑與油的比例處于9∶1條件時(shí)，所能夠制備的水包油(O/W)型微乳具有最低的粒徑值，而且可以使得離心澄凈透明，且25℃條件下，微乳依然保持透明狀，具有較高的穩(wěn)定性。如表2所示。

表2 咪唑安定微乳粒徑與穩(wěn)定性

2.5 最優(yōu)處方含藥微乳制備

在微乳制備時(shí)，混合表面活性劑：油=9：1，按照處方內(nèi)相關(guān)量值，準(zhǔn)確量出各個(gè)藥劑相應(yīng)值，油酸乙酯為1g，吐溫80為6g，聚乙二醇400為3g，將所量出的試劑放到具塞平底錐形瓶?jī)?nèi)，通過25℃條件下的恒溫磁力攪拌器進(jìn)行攪拌，持續(xù)30min，然后經(jīng)稱取的咪唑安定0.15g放置其中，一直攪拌到其完全均勻透明化，然后逐漸滴入水20ml，則形成咪唑安定微乳液，淡黃色透明為(4.9±0.25)mg/ml。

3 討論

咪唑安定與水較難溶與一起，在油中具有微量的可溶性，在臨床使用時(shí)，鼻腔難以達(dá)到較高的有效給藥體積，因此增大咪唑安定溶解性，擴(kuò)展微乳產(chǎn)生的相應(yīng)面積[3]，本研究盡可能予以促使咪唑安定增大溶解度的對(duì)應(yīng)溶劑，由此可提高藥物在單位體積內(nèi)的載藥值。將油酸乙酯作為油相進(jìn)行配置時(shí)，所產(chǎn)生的微乳區(qū)域與辛癸酸甘油酯、蓖麻油相比較有顯著增大的趨勢(shì)。Tween80具備的乳化效果與Cremo-phorEL35、CremophorRH40有顯著增強(qiáng)趨勢(shì)[4]。在質(zhì)量方面，表面活性劑：助表面活性劑的Km=2：1，混合表面活性劑：油=9∶1，在制備過程中，選用的溫度值為25℃，而咪唑安定微乳的最佳使用處方則為Ethyloleate/Tween80/PEG400/水體系，此方法可以使得微乳外觀保持透明，且具備較高的穩(wěn)定性。咪唑安定在使用時(shí)經(jīng)鼻腔給藥，可有效預(yù)防患兒恐懼感，避免因肌注而受到的刺激性，對(duì)于肝臟并無首過之效，可使得藥物使用度顯著上升，但因咪唑安定往往導(dǎo)致局部受到嚴(yán)重刺激[5]，因此制成微乳滴鼻液具有顯著臨床使用價(jià)值。

（作者單位：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司）

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