周素芹，童嘉毅，朱從飛，李亞偉，周蘭蘭（.江蘇省漣水縣人民醫(yī)院藥劑科，江蘇漣水22400；2.東南大學附屬中大醫(yī)院心內科，南京20009；.江蘇省漣水縣人民醫(yī)院心內科，江蘇漣水22400）

奧美沙坦酯對慢性心力衰竭患者心功能、血漿N端腦鈉肽前體和血清白細胞介素23水平的影響

周素芹1＊，童嘉毅2#，朱從飛3，李亞偉1，周蘭蘭1（1.江蘇省漣水縣人民醫(yī)院藥劑科，江蘇漣水223400；2.東南大學附屬中大醫(yī)院心內科，南京210009；3.江蘇省漣水縣人民醫(yī)院心內科，江蘇漣水223400）

目的：探討奧美沙坦酯對慢性心力衰竭（CHF）患者心功能、血漿N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和血清白細胞介素23（IL-23）水平的影響，并對其安全性進行評價。方法：選取2014年12月－2016年5月江蘇省漣水縣人民醫(yī)院收治的CHF患者40例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各20例。對照組患者給予馬來酸依那普利片起始劑量5 mg，po，qd（1周后逐漸增大劑量，限制劑量為20 mg/d）+酒石酸美托洛爾片25 mg，po，bid+單硝酸異山梨酯片40 mg，po，qd+呋塞米片20 mg，po，bid；觀察組患者在對照組基礎上加用奧美沙坦酯片20 mg，po，qd。兩組患者均連續(xù)治療8周。觀察兩組患者治療前后心功能指標[左室舒張末期內徑（LVEDD）、左房內徑（LAD）、室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室射血分數(shù)（LVEF）、早期充盈E峰速率/晚期充盈A峰速率（E/A）]、血漿NT-proBNP和血清IL-23水平，并記錄不良反應發(fā)生情況。結果：治療前，兩組患者心功能指標、血漿NT-proBNP和血清IL-23水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LVEDD、LAD、血漿NT-proBNP和血清IL-23水平顯著降低，LVEF和E/A水平顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者IVST和LVPWT水平與治療前比較，觀察組患者的不良反應發(fā)生率（25.00%）與對照組（20.00%）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：奧美沙坦酯可降低CHF患者血漿NT-proBNP和血清IL-23水平，改善心功能，且安全性較高。

奧美沙坦酯；慢性心力衰竭；心功能；N端腦鈉肽前體；白細胞介素23

慢性心力衰竭（CHF）是各種臨床常見心血管疾?。ㄈ绺哐獕骸⒐谛牟『惋L濕性心臟病等）的最終結局，也是導致這類疾病患者死亡的重要原因之一。近年來，CHF的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，且預后較差，病死率較高，故探索CHF有效而安全的藥物治療方案一直是該領域的研究熱點[1]。目前，CHF的治療原則為糾正患者血流動力學異常，并通過減輕心肌損傷、阻斷心肌重塑過程來延緩病情進展、降低病死率[1]。血管緊張素轉換酶抑制藥（ACEI）是臨床治療CHF的基礎藥物，可有效阻斷心肌重塑、阻止心腔擴大，但副作用較多。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）是高血壓治療藥物，其治療CHF的療效已有諸多循證醫(yī)學證據(jù)，已成為治療CHF的主要藥物之一，該類藥不僅僅是不能耐受ACEI患者的替代藥物，而且還具有良好的抑制血管收縮和減輕心臟負荷等作用，其不良反應發(fā)生率還顯著低于ACEI[2]。奧美沙坦酯是一種新型的ARB，其對CHF患者心功能的改善作用已得到研究證實[3]。血清白細胞介素23（IL-23）是炎癥反應中重要的炎性細胞因子，其在CHF的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，對診斷疾病和評估預后具有一定意義[4]，而目前我國關于奧美沙坦酯是否可以有效控制CHF患者血清IL-23水平的報道較少。此外，肝腎功能不全已成為CHF患者死亡的獨立危險因素，故其藥物治療過程的安全性受到臨床重視[4]。鑒于此，本研究探討了奧美沙坦酯對CHF患者心功能、血漿N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和血清IL-23水平的影響，并對其安全性進行評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》中的診斷標準[5]；（2）經(jīng)癥狀、體征和超聲心動圖儀檢查確診為CHF；（3）美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；（4）神志清楚，能配合治療和隨訪；（5）患者知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）合并急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、肥厚型心肌病、心臟瓣膜病等疾病者；（2）合并嚴重呼吸道疾病者；（3）肝腎功能不全者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，選取2014年12月－2016年5月江蘇省漣水縣人民醫(yī)院收治的CHF患者40例作為研究對象。其中，男性24例，女性16例；年齡52～75歲，平均年齡（60.23±8.10）歲；體質量指數(shù)（BMI）19～24 kg/m2，平均BMI（22.14±3.31）kg/m2；病程1～28年，平均病程（18.56±2.91）年；有酗酒史者16例，吸煙史者22例，心血管疾病家族史者31例；NYHA分級Ⅲ級27例，Ⅳ級13例。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各20例。其中，對照組患者男性11例、女性9例，平均年齡（60.47±8.59）歲，平均BMI（22.03±4.34）kg/m2，平均病程（18.68±3.04）年，有酗酒史者7例、吸煙史者10例、心血管疾病家族史者17例，NYHA分級Ⅲ級14例、Ⅳ級6例；觀察組患者男性13例、女性7例，平均年齡（60.02±8.42）歲，平均BMI（22.32±3.50）kg/m2，平均病程（18.32±3.42）年，有酗酒史者9例、吸煙史者12例、心血管疾病家族史者14例，NYHA分級Ⅲ級13例、Ⅳ級7例。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

對照組患者給予馬來酸依那普利片（揚子江藥業(yè)集團江蘇制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32026567，規(guī)格：10 mg）起始劑量5 mg，po，qd（1周后逐漸增大劑量，限制劑量為20 mg/d）+酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字H32025391，規(guī)格：25 mg）25 mg，po，bid+單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10940039，規(guī)格：20 mg）40 mg，po，qd+呋塞米片（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H32021428，規(guī)格：20 mg）20 mg，po，bid。觀察組在對照組基礎上加用奧美沙坦酯片（南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140054，規(guī)格：20 mg）20 mg，po，qd。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者治療前后心功能指標[左室舒張末期內徑（LVEDD）、左房內徑（LAD）、室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室射血分數(shù)（LVEF）、早期充盈E峰速率/晚期充盈A峰速率（E/A）]，采用Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀（德國Siemens公司）檢測。（2）觀察兩組患者治療前后血漿NT-proBNP和血清IL-23水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測。（3）記錄兩組患者治療過程中不良反應的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者心功能指標比較

治療前，兩組患者LVEDD、LAD、IVST、LVPWT、LVEF和E/A等心功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LVEDD和LAD水平顯著降低，LVEF和E/A水平顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者IVST和LVPWT水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s，n＝20）Tab 1Comparison of cardiac function indexes between 2 groups before and after treatment（±s，n＝20）

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s，n＝20）Tab 1Comparison of cardiac function indexes between 2 groups before and after treatment（±s，n＝20）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組E/A 0.73±0.28 0.91±0.34＊0.72±0.32 1.14±0.30＊#時期治療前治療后治療前治療后LVEDD，mm 57.96±6.23 53.56±4.57＊57.76±6.10 46.12±5.15＊#LAD，mm 45.76±4.78 43.41±4.06＊45.23±5.02 40.76±4.10＊#IVST，mm 11.32±1.56 11.15±1.45 11.12±1.20 11.08±1.12 LVPWT，mm 11.05±2.65 10.98±3.05 10.88±2.42 11.02±3.19 LVEF，%33.89±5.02 42.41±3.09＊33.68±4.57 48.20±3.22＊#

2.2 兩組患者血漿NT-proBNP和血清IL-23水平比較

治療前，兩組患者血漿NT-proBNP和血清IL-23水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血漿NT-proBNP和血清IL-23水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者血漿NT-proBNP和血清IL-23水平比較（±s，n＝20，pg/mL）Tab 2Comparison of the levels of plasma NT-proBNP and serum IL-23 between 2 groups（±s，n＝20，pg/mL）

表2 兩組患者血漿NT-proBNP和血清IL-23水平比較（±s，n＝20，pg/mL）Tab 2Comparison of the levels of plasma NT-proBNP and serum IL-23 between 2 groups（±s，n＝20，pg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

IL-23 765.62±116.20 431.34±110.41＊763.42±114.23 320.41±105.26＊#組別對照組觀察組時期治療前治療后治療前治療后NT-proBNP 2 325.10±504.13 587.22±30.15＊2 304.32±457.34 350.15±20.44＊#

2.3 不良反應

兩組患者治療過程中的不良反應主要為頭暈、皮膚瘙癢、皮疹、食欲減退和肝腎功能損傷，程度均較為輕微，患者均可耐受；均未予以處理，后自行緩解。觀察組患者的總不良反應發(fā)生率（25.00%）與對照組（20.00%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[n＝20，例（%%）]Tab 3Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[n＝20，case（%%）]

3 討論

目前，關于CHF病理機制的研究多集中于心肌重塑方面，而導致心肌重塑的原因被認為可能是CHF發(fā)生后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）等的過度激活，其中由腎素和血管緊張素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ以及相關受體所組成的RAAS發(fā)揮了最重要的作用[1]。血管緊張素Ⅱ在RAAS中的活性最強，其主要作用為收縮血管、促進醛固酮合成和釋放、刺激心臟、促進腎對鈉的重吸收等，因此臨床主要應用ARB來阻斷RAAS的過度激活。新型口服非肽類ARB奧美沙坦酯對CHF患者具有改善心功能的作用，但有關其作用機制的研究仍較少，且缺乏其治療CHF的安全性相關研究。

奧美沙坦酯作為一種前體藥物，口服后經(jīng)胃、腸道吸收，水解為奧美沙坦[6]。奧美沙坦分子結構中存在雙活性基團（—COOH和—CH），可與血管緊張素Ⅱ受體1（AT1）緊密結合，還可選擇性地阻滯血管緊張素Ⅱ與血管平滑肌AT1的結合，從而減輕血管緊張素Ⅱ的相關作用，起到抑制血管收縮、降低左心室前后負荷等作用，最終逆轉左心室重塑過程，改善心舒張功能，降低心肌耗氧量[7]。與其他ARB相比，奧美沙坦酯的半衰期較長，約為13.5 h，可更持久地發(fā)揮藥理作用，每日服用1次即可維持療效[6]。

從力學上講，心舒張起始于左心室壓力下降的等容舒張期，大量的心肌細胞已經(jīng)進入細胞舒張期，是代謝的活躍期；左心室壓力繼續(xù)快速下降，當?shù)陀谧笮姆繅毫r，二尖瓣打開，形成快速的早期充盈；最后心房收縮，完成左心室全部的前負荷。細胞舒張功能的異常改變了心肌的主動松弛和后續(xù)的充盈，而心肌纖維化和滲透性的改變增加了左心室被動充盈時的僵硬度。從臨床上講，這種連續(xù)的過程和階段可簡化為松弛、抽吸、充盈和心房收縮。舒張期功能障礙可引起松弛損害，減弱心室的抽吸力，導致充盈不良或無心房收縮，一種或多種異常情況可導致心室壓力升高。這種轉變即為舒張功能障礙，可引起心力衰竭的癥狀和體征[7]。因此，臨床通過超聲心動圖檢測左室舒張功能指標來評價患者的心功能。本研究結果顯示，觀察組患者LVEDD、LAD、LVEF和E/A的改善程度均顯著優(yōu)于對照組，證實了奧美沙坦酯對CHF患者心功能有顯著改善作用。

B型腦鈉肽（BNP）多存在于人體心室肌肉中，是RAAS的天然拮抗劑，具有利尿、排鈉、擴張血管、抑制腎素分泌和醛固酮合成等作用[8]。CHF患者心容量負荷增大，腦鈉肽被激活并大量分泌，導致血漿中腦鈉肽的含量顯著增加。因此，臨床多以血漿BNP水平來診斷和判斷CHF患者的病情進展情況。NT-proBNP與BNP是腦鈉肽前體（proBNP）的裂解產(chǎn)物，其中NT-proBNP半衰期較BNP更長，其在血液中的濃度一般為BNP的6倍，且檢測水平不受藥物使用的影響[9]。因此，本研究選擇NT-proBNP作為檢測指標。結果顯示，觀察組患者血漿NT-proBNP水平的改善程度顯著優(yōu)于對照組，說明奧美沙坦酯可更有效地緩解心力衰竭，使NT-proBNP水平顯著降低。結合奧美沙坦酯對心功能的改善情況分析其作用機制，推測奧美沙坦酯是通過有效阻滯血管緊張素Ⅱ的縮血管作用，從而降低心前后負荷、阻斷心肌重塑過程，改善心功能。

IL-23主要由輔助性T細胞（Th）17細胞、自然殺傷細胞、外周血CD8+T淋巴細胞等分泌，是人體重要的炎癥因子。CHF患者由于機體自身炎癥反應的作用，體內Th-17細胞大量增殖，導致血清IL-23水平顯著上升；另一方面，血管緊張素Ⅱ對Th-17細胞分泌IL-23具有顯著的促進作用[10-11]。因此，血清IL-23水平在CHF診斷中具有一定特異性，可間接反映患者體內血管緊張素Ⅱ水平的變化。研究顯示，CHF患者血清IL-23水平和血漿BNP陽性檢出率均顯著高于正常水平，這兩項指標可反映CHF患者心功能分級和病情進展情況，可更準確地判斷預后[12-13]。本研究結果顯示，觀察組患者血清IL-23水平的下降幅度顯著大于對照組，間接說明該組患者體內血管緊張素Ⅱ水平的下降更為顯著，可見奧美沙坦酯可在一定程度上抑制CHF患者的炎癥反應，增強細胞免疫功能。另外，兩組患者的總不良反應發(fā)生率比較，差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可見加用奧美沙坦酯并未增加患者發(fā)生不良反應的風險。

綜上所述，奧美沙坦酯可降低CHF患者血漿NT-proBNP和血清IL-23水平，有效阻滯血管緊張素Ⅱ的作用，抑制心室重構，改善心功能，并在一定程度上抑制患者的炎癥反應，增強細胞免疫功能，且安全性較高。但本研究樣本量較小、治療時間較短，且未對患者進行長期的跟蹤隨訪，尚有待大樣本、高質量的長期對照研究加以論證。

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Effects of Olmesartan Medoxomil on Cardiac Function，Plasma NT-proBNP and Serum IL-23 in Patients with Chronic Heart Failure

ZHOU Suqin1，TONG Jiayi2，ZHU Congfei3，LI Yawei1，ZHOU Lanlan1（1.Dept.of Pharmacy，Lianshui County People’s Hospital of Jiangsu Province，Jiangsu Lianshui 223400，China；2.Dept.of Cardiology，Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University，Nanjing 210009，China；3.Dept.of Cardiology，Lianshui County People’s Hospital of Jiangsu Province，Jiangsu Lianshui 223400，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of olmesartan medoxomil on cardiac function，plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）and serum interleukin-23（IL-23）in patients with chronic heart failure（CHF），and to evaluation its safety.METHODS：A total of 40 CHF patients selected from Lianshui County People’s Hospital of Jiangsu Province during Dec.2014-May 2016 were divided into control group and observation group according to random number table，with 20 cases in each group.Control group was given Enalapril maleate tablets with initial dose of 5 mg，po，qd（increasing gradually after one week，limiting dose of 20 mg/d）+Metoprolol tartrate tablets 25 mg，po，bid+Isosorbide mononitrate tablets 40 mg，po，qd+Furosemide tablets 20 mg，po，bid.Observation group was additionally given Olmesartan medoxomil tablets 20 mg，po，qd，on the basis of control group.Both groups

treatment for consecutive 8 weeks.Cardiac function indexes[LVEDD，LAD，IVST，LVP-WT，LVEF，early diastolic peak E filling velocity/late diastolic peak A filling velocity（E/A）]，plasma NT-proBNP and serum IL-23 levels were observed in 2 groups before and after treatment.The incidence of ADR was recorded.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in cardiac function indexes，plasma NT-proBNP or serum IL-23 levels between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，LVEDD，LAD，plasma NT-proBNP and serum IL-23 levels of 2 groups were decreased significantly，while LVEF and E/A levels were increased significantly；the observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in IVST or LVPWT levels between 2 groups before and after treatment，and there was no statistical significance in the incidence of ADR between observation group（25.00%）and control group（20.00%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Olmesartan medoxomil can decrease the levels of plasma NT-proBNP and serum IL-23 in CHF patients，and improve cardiac function with good safety.

Olmesartan medoxomil；Chronic heart failure；Cardiac function；N-terminal pro-brain natriuretic peptide；Interleukin-23

R541.6+1

A

1001-0408（2017）29-4126-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.26

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0517-82318687。E-mail：327887017@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：心血管疾病的診治。電話：025-83272040。E-mail：JYT88@163.com

2016-12-29

2017-07-18）

（編輯：陶婷婷）