何芳，陳赫軍，張霄，何世學(xué)，李潔，董維森（.哈勵遜國際和平醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河北衡水05000；.哈勵遜國際和平醫(yī)院藥學(xué)部，河北衡水05000；.哈勵遜國際和平醫(yī)院檢驗科，河北衡水05000）

我院血必凈注射液的ADR集中監(jiān)測研究Δ

何芳1＊，陳赫軍2，張霄3，何世學(xué)1，李潔2，董維森2（1.哈勵遜國際和平醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河北衡水053000；2.哈勵遜國際和平醫(yī)院藥學(xué)部，河北衡水053000；3.哈勵遜國際和平醫(yī)院檢驗科，河北衡水053000）

目的：探討血必凈注射液致不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)及影響因素，為該藥安全合理使用提供參考。方法：對我院2012年1月－2016年12月使用血必凈注射液的住院患者進(jìn)行集中登記監(jiān)測，統(tǒng)計出現(xiàn)ADR患者的臨床特征、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等。結(jié)果：共監(jiān)測患者3 300例，發(fā)生ADR的有81例，發(fā)生率為2.45%。ADR的發(fā)生無性別差異；但年齡≥60歲（6.53%），有過敏史（72.84%），原患疾病為呼吸系統(tǒng)疾病（3.33%）、血液系統(tǒng)疾?。?.11%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?.03%），與中藥注射劑（34.57%）、抗菌藥物（25.93%）和增強(qiáng)免疫類藥物（14.81%）聯(lián)合用藥時ADR發(fā)生率較高。單日累積用藥量≤50 mL者較多（36.67%）；不同單日累積用藥量患者ADR的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。38.27%的ADR發(fā)生于首次用藥后30 min內(nèi)；累及器官/系統(tǒng)以皮膚及其附件（37.04%）、心血管系統(tǒng)（19.75%）和胃腸系統(tǒng)（14.81%）為主；嚴(yán)重的ADR共15例（18.52%），以過敏性休克（33.33%，5/15）和全身性皮疹（20.00%，3/15）為主。所有ADR經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后均好轉(zhuǎn)。結(jié)論：血必凈注射液引發(fā)的ADR以速發(fā)型為主；當(dāng)患者原患呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、聯(lián)合用藥、有過敏史及高齡時，ADR發(fā)生率較高。血必凈注射液的部分ADR在藥品說明書中未見描述，建議廠家及時收集ADR信息、完善藥品說明書。

血必凈注射液；不良反應(yīng)；合理用藥；醫(yī)院集中監(jiān)測

血必凈注射液是按照現(xiàn)代中醫(yī)藥理論制成的純中藥制劑，具有化瘀、解毒之功效，廣泛用于膿毒血癥、因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能失常綜合征的臟器功能受損期的輔助治療。循證醫(yī)學(xué)研究顯示，血必凈注射液對重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、急性重癥胰腺炎、膿毒性休克等具有輔助治療作用[1-5]。但是血必凈注射液說明書中對不良反應(yīng)項的描述過于簡單，因此對其進(jìn)行上市后安全性再評價有助于該藥的臨床推廣應(yīng)用。目前，多數(shù)有關(guān)血必凈注射液致藥品不良反應(yīng)（ADR）的報道主要為個案報道、文獻(xiàn)分析等，由于樣本量偏小、存在地域和時間的差異，使得研究結(jié)果說服力有限。本研究采用注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測法[6]，旨在對血必凈注射液安全性進(jìn)行再評價，為臨床安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用醫(yī)院集中監(jiān)測方法，收集我院2012年1月－2016年12月使用血必凈注射液的住院患者的用藥數(shù)據(jù)。

1.2 方法

結(jié)合國家食品藥品監(jiān)督管理總局ADR監(jiān)測中心的《藥品不良反應(yīng)報告表》，制訂血必凈注射液臨床安全用藥及安全性監(jiān)測表，采用Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)提取表，對血必凈注射液引發(fā)的疑似ADR及時進(jìn)行跟蹤評估。分別由1名臨床藥師和1名醫(yī)師獨立進(jìn)行評價，遇到分歧時請教高年資藥學(xué)專家進(jìn)行綜合評估。詳細(xì)記錄確認(rèn)為ADR病例的基本信息，包括患者年齡、性別、原患疾病、過敏史、單日累積用藥量、聯(lián)合用藥以及ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。用百分率（%）表示發(fā)生率，用構(gòu)成比（%）表示ADR嚴(yán)重程度的相對構(gòu)成，組間比較采用χ2檢驗；采用比值比（OR）反映ADR與有關(guān)因素的聯(lián)系，并采用χ2檢驗對OR值進(jìn)行統(tǒng)計檢驗，以95%置信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共監(jiān)測使用血必凈注射液的住院患者3 300例，發(fā)生ADR的有81例，ADR發(fā)生率為2.45%。其中2012年645例患者中發(fā)生ADR 23例，發(fā)生率為3.57%；2013年623例患者中發(fā)生ADR 18例，發(fā)生率為2.89%；2014年642例患者中發(fā)生ADR 17例，發(fā)生率為2.65%；2015年710例患者中發(fā)生ADR 13例，發(fā)生率為1.83%；2016年680例患者中發(fā)生ADR 10例，發(fā)生率為1.47%。血必凈注射液的ADR發(fā)生率呈逐年下降趨勢。

2.2 年齡與性別

3 300 例患者中，男性患者1 835例，發(fā)生ADR 48例，發(fā)生率為2.62%；女性患者有1 465例，發(fā)生ADR 33例，發(fā)生率為2.25%。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗顯示，ADR發(fā)生率與性別無明顯相關(guān)性（χ2＝0.36，P＞0.05）。3 300例患者中，年齡最小為14歲，最大91歲，60歲及以上患者ADR的發(fā)生率明顯大于其他年齡段，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 血必凈注射液致ADR患者的年齡分布Tab 1Age distribution of patients with ADR induced by Xuebijing injection

2.3 原患疾病

原患疾病為呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的ADR發(fā)生率分別為3.33%、3.11%和3.03%。這提示呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者可能更容易發(fā)生ADR，詳見表2。

表2 血必凈注射液致ADR患者的原患疾病分布Tab 2Original diseases distribution of patients with ADR induced by Xuebijing injection

2.4 過敏史

81例發(fā)生ADR的患者中，43例有藥物過敏史（28例對青霉素類、頭孢菌素類過敏，10例對磺胺類過敏，5例對其他藥物過敏），8例對食物、花粉及空氣等過敏，8例對藥物及食物、花粉等均過敏，其余22例無過敏史。發(fā)生ADR的患者中，有過敏史患者比例（72.84%，59/81）明顯高于無過敏史患者（27.16%，22/81），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝4.73，95%CI（3.48，7.84），P＜0.05]。

2.5 單日累積用藥量

3 300 例患者中，血必凈注射液單日累積用藥量≤50 mL者較多（36.67%），不同單日累積用藥量患者ADR的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這說明在不超過說明書規(guī)定用藥量（50～400 mL）的情況下，ADR發(fā)生率與單日累積用藥量無明顯相關(guān)性，詳見表3。

2.6 ADR發(fā)生時間

81例ADR中，發(fā)生時間最短的為首次用藥后5 min內(nèi)，發(fā)生時間最長的為累積用藥15 d后，有38.27%的ADR發(fā)生于首次用藥30 min內(nèi)，詳見表4。

表3 血必凈注射液致ADR患者的單日累積用藥量分布Tab 3Daily accumulative dose distribution of patients withADR induced by Xuebijing injection

表4 血必凈注射液致ADR的發(fā)生時間分布Tab 4Occurrence time distribution of ADR induced by Xuebijing injection

2.7 聯(lián)合用藥情況

81例ADR患者均聯(lián)用1種以上藥物。對血必凈注射液與其他藥物聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析，結(jié)果見表5。表5顯示，血必凈注射液與中藥注射劑、抗菌藥物和增強(qiáng)免疫類藥物聯(lián)合用藥時發(fā)生ADR較多，分別占ADR總數(shù)的34.57%、25.93%和14.81%。這提示血必凈注射液應(yīng)盡量不與中藥注射劑、抗菌藥物和增強(qiáng)免疫類藥物聯(lián)合使用；若必須聯(lián)合用藥時，應(yīng)用生理鹽水沖管或更換輸液器，并注意用藥時間間隔。

表5 血必凈注射液致ADR患者的聯(lián)合用藥情況Tab 5Drug combination of patients with ADR induced by Xuebijing injection

2.8 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

血必凈注射液致ADR主要以皮膚及附件、心血管系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)損害常見，分別占ADR總數(shù)的37.04%、19.75%和14.81%；血液系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)和視神經(jīng)系統(tǒng)損害較少，均占1.23%，詳見表6。

2.9 嚴(yán)重的ADR的臨床診斷及其出現(xiàn)時間

按照我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定的判斷標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重的ADR即指因服用藥品引起下列損害情形之一：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能導(dǎo)致人體永久或顯著傷殘；對器官功能產(chǎn)生永久性損傷；導(dǎo)致住院或住院時間延長[7]。血必凈注射液共發(fā)生15例嚴(yán)重的ADR，占ADR總數(shù)的18.52%，且以過敏性休克（33.33%，5/15）和全身性皮疹（20.00%，3/15）為主，詳見表7。

表6 血必凈注射液致ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 6Organs/systems involved in ADR induced by Xuebijing injection and clinical manifestations

2.10 ADR轉(zhuǎn)歸

一般的ADR經(jīng)停藥后癥狀即消失或明顯好轉(zhuǎn)，嚴(yán)重的ADR停藥并給以相應(yīng)對癥干預(yù)措施后明顯好轉(zhuǎn)，無加重或死亡患者。

3 討論

本研究對3 300例使用血必凈注射液患者的用藥安全進(jìn)行集中監(jiān)測。結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的有81例，2012年ADR發(fā)生率最高（3.57%），2016年最低（1.47%），平均為2.45%，低于相關(guān)文獻(xiàn)報道的4.00%[8]，且呈逐年下降趨勢。這是近年來我院對中藥注射劑臨床應(yīng)用中存在超用法用量、溶劑種類及體積與說明書推薦不一致、與其他藥物混合配伍、兩種同類中藥注射劑聯(lián)合用藥等不合理現(xiàn)象進(jìn)行專項整治，同時對中藥注射劑與其他藥物聯(lián)合使用時采用更換輸液器或沖管等措施的結(jié)果。

本研究對血必凈注射液引發(fā)ADR的特點進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：（1）ADR發(fā)生率與患者性別無關(guān)，但與年齡有關(guān)，60歲及以上的患者ADR的發(fā)生率明顯大于其他年齡段，這是因為老年患者機(jī)體免疫力下降，對藥物的代謝和耐受力下降；加之老年患者多伴有多種疾病，同時使用的藥品種類數(shù)遠(yuǎn)大于青、中年患者。（2）呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者可能更容易發(fā)生ADR。其原因可能與以上系統(tǒng)疾病患者用藥時間普遍較長有關(guān)，提示血必凈注射液用于上述系統(tǒng)疾病患者時臨床應(yīng)提高警惕。（3）有過敏史的患者更易發(fā)生ADR。過敏體質(zhì)患者用藥后體內(nèi)產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞，易發(fā)生特異性免疫反應(yīng)。（4）單日累積用藥量不超過說明書推薦用量時，ADR發(fā)生率與用藥劑量無關(guān)。洪小鳳等[9]的研究顯示，單次給藥劑量是血必凈注射液引發(fā)ADR的獨立危險因素，說明在臨床用藥中切勿超劑量用藥。（5）血必凈注射液與中藥注射劑、抗菌藥物和增強(qiáng)免疫類藥物聯(lián)合使用易發(fā)生ADR，提示應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用；如必須聯(lián)用時，應(yīng)用生理鹽水沖管或更換輸液器。（6）ADR以速發(fā)型為主，建議在首次用藥后30 min內(nèi)給予高度關(guān)注；王東興等[10]報道了1例遲發(fā)型嚴(yán)重過敏反應(yīng)，提示還應(yīng)兼顧整個用藥過程及停藥后數(shù)天。（7）ADR最常見的臨床表現(xiàn)為皮膚及附件損害，如皮膚潮紅、皮疹和瘙癢等；其次為心血管系統(tǒng)反應(yīng)，如心悸、心率加快和血壓下降等；再次為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐和食欲減退等；血液系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)和視神經(jīng)系統(tǒng)損害較少，這與相關(guān)文獻(xiàn)報道[11]基本一致。這可能與過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱比較直觀、容易觀察有關(guān)；而泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害則較為隱匿，易被其他反應(yīng)所掩蓋。（8）81例ADR中，有15例嚴(yán)重的ADR，占18.52%，以過敏性休克和全身性皮疹為主。

循證醫(yī)學(xué)研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予血必凈注射液并沒有增加患者ADR的發(fā)生率，提示其安全性較好[12]。但是血必凈注射液為純中藥制劑，具有成分復(fù)雜、有效成分不確定等不足，文獻(xiàn)報道血必凈注射液過敏試驗結(jié)果為陰性，但其降解產(chǎn)物過敏試驗為陽性，提示降解產(chǎn)物存在一定的安全風(fēng)險[13]。血必凈注射液自上市以來，先后兩次修訂說明書，其中在2013年修訂的說明書中，“不良反應(yīng)”項的描述為“全身性損害、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)均為十分罕見，皮膚損害不良反應(yīng)為罕見”，本研究發(fā)現(xiàn)的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、四肢疼痛、血小板下降及血尿等均未見描述。建議生產(chǎn)廠家及時收集ADR信息，完善說明書。

本研究顯示，血必凈注射液引發(fā)ADR以速發(fā)型為主，常見的臨床表現(xiàn)為皮膚及其附件損害，但應(yīng)警惕過敏性休克等嚴(yán)重的ADR。當(dāng)患者具有呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、聯(lián)合用藥、藥物過敏史、高齡時，ADR發(fā)生率較高。這提示臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)根據(jù)血必凈注射液引發(fā)ADR的特點，監(jiān)測患者用藥全過程，對藥物的安全性作出綜合評價，及時發(fā)現(xiàn)和報告ADR，以最大限度地降低ADR及有害的藥物相互作用的發(fā)生，從而更好地保證中成藥的臨床合理應(yīng)用，減少和避免藥源性傷害。

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Study on ADR Centralized Monitoring of Xuebijing Injection in Our Hospital

HE Fang1，CHEN Hejun2，ZHANG Xiao3，HE Shixue1，LI Jie2，DONG Weisen2（1.Dept.of Clinical Pharmacy，Harrison International Peace Hospital，Hebei Hengshui 053000，China；2.Dept.of Pharmacy，Harrison International Peace Hospital，Hebei Hengshui 053000，China；3.Dept.of Laboratory，Harrison International Peace Hospital，Hebei Hengshui 053000，China）

OBJECTIVE：To explore the incidence，clinical manifestations and influential factors of ADR induced by Xuebijing injection，and to provide reference for safe and rational use of it.METHODS：The inpatients who used Xuebijing injection in our hospital during Jan.2012 to Dec.2016 was registered and monitored centrally，and analyzed statistically in respects of clinical characteristics，occurrence time of ADR，clinical manifestation，outcome，etc.RESULTS：A total of 3 300 patients records were included，involving 81 ADR cases with incidence of 2.45%.There was no correlation between ADR and gender.The incidence of ADR was in high level in the patients with age over 60 years（6.53%），history of allergy（72.84%），original diseases as respiratory disease（3.33%），blood system disease（3.11%）and central nervous system disease（3.03%），and receiving combination of TCM injection（34.57%），antibiotics（25.93%）and immune enhancer（14.81%）.Single-day culmulative amount with no more than 50 mL had relatively higher proportion（36.67%），and there was no statistical significance in the ADR with different singleday culmulative amounts（P＞0.05）.38.27%of ADR occurred within 30 min after first medication.Organs/systems involved in ADR were mainly skin and its appendants（37.04%），cardiovascular system（19.75%）and gastrointestinal system（14.81%）.Totally 15 cases had severe ADR，which were mainly anaphylactic shock（33.33%，5/15）and systemic rash（20.00%，3/15）.All ADR were recovered after drug withdrawal or symptomatic treatment.CONCLUSIONS：ADR induced by Xuebijing injection are mainly anaphylactic type.The incidence of ADR is higher in patients with primary respiratory disease，blood system disease，drug combination，allergic history and advanced age. The part of them are not mentioned in drug package inserts. Manufacturers are suggested to collect ADR information and improve drug package insets in time.

Xuebijing injection；ADR；Rational drug use；Hospital centralized monitoring

R969.3

A

1001-0408（2017）29-4089-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.15

衡水市科技計劃項目（No.15022）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0318-2158283。E-mail：hefang122629@163.com

2017-02-10

2017-05-08）

（編輯：晏 妮）