乞國艷，劉 鵬，顧珊珊，楊紅霞，劉朝英，張曉靜

·論著·

單藥多西他賽與多西他賽聯(lián)合順鉑治療胸腺瘤合并重癥肌無力的臨床療效研究

乞國艷*，劉 鵬，顧珊珊，楊紅霞，劉朝英，張曉靜

目的探討單藥多西他賽與多西他賽聯(lián)合順鉑治療胸腺瘤合并重癥肌無力(MG)的臨床療效，以期為臨床醫(yī)生提供新的治療思路。方法選取2008年1月—2015年12月就診于石家莊市第一醫(yī)院的明確診斷為胸腺瘤合并MG患者106例。2008年1月—2015年1月應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑治療的胸腺瘤合并MG患者(DP組)66例，包括20例胸腺瘤術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者；2012年1月—2015年12月應(yīng)用單藥多西他賽治療胸腺瘤合并MG患者(D組)40例，包括17例胸腺瘤術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者。兩組分別給予相應(yīng)藥物治療，比較兩組患者治療前后臨床絕對評分、乙酰膽堿受體抗體(AchRAb)、MG臨床療效、毒副作用發(fā)生情況。結(jié)果兩組治療前臨床絕對評分、AchRAb比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后臨床絕對評分、AchRAb比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后臨床絕對評分、AchRAb低于治療前(P<0.05)。兩組MG臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。DP組患者毒副作用發(fā)生率高于D組(P<0.05)。結(jié)論單藥多西他賽與多西他賽聯(lián)合順鉑治療胸腺瘤合并MG患者的療效無差異，但單藥多西他賽的毒副作用小。

胸腺腫瘤；重癥肌無力；順鉑；治療結(jié)果

乞國艷，劉鵬，顧珊珊，等.單藥多西他賽與多西他賽聯(lián)合順鉑治療胸腺瘤合并重癥肌無力的臨床療效研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(30)：3753-3758.[www.chinagp.net]

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重癥肌無力(MG)是累及神經(jīng)肌肉接頭、細胞免疫依賴、體液免疫介導(dǎo)、補體參與的一種獲得性自身免疫疾病[1-2]，其發(fā)病機制為體內(nèi)產(chǎn)生的乙酰膽堿受體(AchR)抗體(AchRAb)在補體參與下與突觸后膜的AchR產(chǎn)生應(yīng)答，大量AchR被破壞，無法產(chǎn)生足夠的終板電位，導(dǎo)致突觸后膜傳導(dǎo)障礙，從而發(fā)生肌無力。但是，引起MG免疫應(yīng)答的始動環(huán)節(jié)仍不清楚。80%的MG患者同時有胸腺肥大、淋巴小結(jié)增生、生發(fā)中心增多，10%～20%的患者有胸腺瘤，而胸腺瘤患者中有40%合并MG[3]。胸腺切除后70%患者的臨床癥狀改善或痊愈，因此認為胸腺瘤和MG的發(fā)生有著密切關(guān)系[4]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合順鉑對胸腺瘤合并MG患者的MG緩解療效顯著，而對轉(zhuǎn)移性胸腺瘤的療效不明顯[5]。且兩藥聯(lián)合化療的毒副作用較大，因此本研究采用單藥多西他賽與多西他賽聯(lián)合順鉑治療胸腺瘤合并MG進行臨床療效比較，旨在探索一種新的內(nèi)科治療方法，既可降低患者經(jīng)濟負擔(dān)、毒副作用發(fā)生率，又可改善MG癥狀。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 MG診斷標準 (1) 臨床表現(xiàn)：眼瞼下垂、復(fù)視、斜視；四肢無力；吞咽咀嚼困難，呼吸困難等。(2)新斯的明試驗陽性。(3)AchRAb陽性。(4)肌電圖提示重頻電刺激低頻衰減，高頻無遞增[6]。符合其中2項即可診斷。

1.1.2 胸腺瘤診斷標準 (1)胸腺瘤切除術(shù)后病理檢查明確胸腺瘤診斷，根據(jù)WHO胸腺腫瘤國際組織學(xué)分類標準進行病理分型[7]，分為A、AB、B1、B2、B3 五型；(2)胸腺瘤分期術(shù)后病理分期參照Masaoka分期[8]。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)MG診斷明確；(2)胸腺瘤術(shù)后病理明確；(3)年齡25～83歲。排除標準：合并肝腎功能不全等嚴重并發(fā)癥。

1.3 一般資料 選取2008年1月—2015年12月就診于石家莊市第一醫(yī)院的明確診斷為胸腺瘤合并MG患者106例，其中男60例，女46例；年齡25～83歲，平均年齡(47.2±10.7)歲；平均病程(38.5±53.8)個月；A型胸腺瘤合并MG 2例，AB型胸腺瘤合并MG 4例，B1型胸腺瘤合并MG 24例，B2型胸腺瘤合并MG 43例，B3型胸腺瘤合并MG 11例，B1/B2型胸腺瘤合并MG 4例，B2/B3型胸腺瘤合并MG 18例。2008年1月—2015年1月應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑治療胸腺瘤合并MG患者(DP組)66例，包括20例胸腺瘤術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者；2012年1月—2015年12月應(yīng)用單藥多西他賽治療胸腺瘤合并MG患者(D組)40例，包括17例胸腺瘤術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者。兩組胸腺瘤合并MG患者性別、年齡、病程、Masaoka分期、胸腺瘤分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。兩組轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并MG患者性別、年齡、病程、Masaoka分期、胸腺瘤分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組胸腺瘤合并MG患者一般資料比較

注：a為t值,b為Z值，余為χ2值

表2 兩組中轉(zhuǎn)移性胸腺瘤患者一般資料比較

注：a為t值,b為Z值，余為χ2值

1.4 治療方法 DP組患者均給予多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)75 mg/m2+順鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司)70 mg/m2方案治療1次，21 d后重復(fù)治療1次；D組患者均給予單藥多西他賽75 mg/m2方案治療1次，21 d后重復(fù)治療1次。兩組均治療2個周期。

1.5 臨床療效評價

1.5.1 MG臨床療效評價 MG嚴重程度判定標準采用許賢豪臨床絕對評分法[9]，臨床療效判定標準采用臨床相對評分法。臨床相對評分=(治療前絕對評分-治療后絕對評分)/治療前絕對評分×100%。臨床相對評分≥95%為臨床痊愈，80%～94%為基本痊愈，50%～79%為顯效，25%～49%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。兩組治療第2個周期結(jié)束后，隨訪3個月進行臨床療效評價。

1.5.2 胸腺瘤臨床療效評價 胸腺瘤臨床療效評價參照實體瘤療效評價標準(RECIST)[10]。完全緩解(CR):治療后原有可見腫瘤消失；部分緩解(PR):腫瘤最大直徑與治療前比較縮小>30%；疾病穩(wěn)定(SD):腫瘤最大直徑與治療前比較縮小≤30%或增長≤20%；疾病進展(PD):腫瘤最大直徑與治療前比較增長>20%。臨床療效顯效包括CR及PR，臨床療效不顯效包括SD及PD。

1.6 AchRAb檢測 方法：國際認可的放射免疫沉淀法進行檢測[11]。

1.6.1 儀器和試劑 AchRAb放射免疫檢測試劑盒(英國RSR有限公司)內(nèi)容：125I-AchR、陰性對照、陽性對照、抗人IgG、正常人血清、洗液、緩沖液、促沉淀劑，25T/盒。所需其他物品：3.5 ml試管(應(yīng)用促沉淀劑時推薦使用圓底試管)、試管架、移液器(5 μl、25 μl、50 μl、100 μl、1 ml)、離心機(1 500×g)、震動混勻器、吸引管、γ放射免疫計數(shù)器(科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司)。

1.6.2 檢測步驟 所有試劑室溫20～25 ℃放置30 min后方可進行檢測。陰性對照、陽性對照、待測患者血清(未稀釋)5 μl加入2個檢測管中(校準移液器可提高檢測精度)；每管內(nèi)加入50 μl125I-AchR；震動混勻器充分混勻后，蓋好管蓋；室溫孵育2 h，每管內(nèi)加入50 μl 抗人IgG；震動混勻器充分混勻后，蓋好管蓋；2～8 ℃孵育2 h(如必要，可2～8 ℃孵育過夜)；每管內(nèi)加入25 μl促沉淀劑(此步驟可選擇)；每管內(nèi)加入1 ml冷洗劑，震動混勻器充分混勻；2～8 ℃離心20 min，轉(zhuǎn)速為1 500×g；吸出或倒掉上清液,每管內(nèi)加入1 ml冷洗劑，震動混勻器充分混勻；2～8 ℃離心20 min，轉(zhuǎn)速為1 500×g；吸出或倒掉上清液，γ放射免疫計數(shù)器檢測，每管2 min。

1.6.3 結(jié)果分析[12]最終沉淀物的放射活性與待檢測AchRAb結(jié)合的標記AchR的量成正比，可用下列公式表達：

上述公式中，A代表125I標記后到檢測時的放射衰減因子；B代表計數(shù)儀效率；C代表待測樣本加樣量(μl)；K代表125I標記AchR同時標記銀環(huán)蛇毒素的特異放射活性(Ci/mmol)。每個試劑盒內(nèi)均提供相應(yīng)的A、C、K值。

1.6.4 檢測結(jié)果校正[12]作為上述公式的補充校正值(英國RSR有限公司提供：0.25、1.40、8.00 nmol/L，見實際濃度質(zhì)控表的標準曲線)，每次檢測的AchRAb均可通過校正曲線進行校正(不同批號的試劑盒校正濃度不同)。

檢測結(jié)果線性度：在一定范圍，檢測的AchRAb與cpm成單一線性相關(guān)。為了克服這個問題，抗體陽性的血清可用正常人血清進行稀釋后檢測，因此，可在線性范圍內(nèi)計算AchRAb濃度。每位患者線性相關(guān)數(shù)值范圍不同，但一般為0.5～5.0 nmol/L。陰性對照：<0.5 nmol/L；陽性對照：≥0.5 nmol/L。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床絕對評分比較 兩組治療前、治療后臨床絕對評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后臨床絕對評分低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table3 Clinical absolute scores in group D and group DP assessed before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后t配對值P值D組4013.7±8.43.0±3.916.099<0.001DP組6614.5±7.03.4±4.36.750<0.001t值-0.310-0.453P值0.6810.652

2.2 兩組MG臨床療效比較 兩組MG臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

2.3 兩組轉(zhuǎn)移性胸腺瘤患者胸腺瘤臨床療效比較 D組17例轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者中CR 1例，PR 3例，SD 13例，顯效率為23.5%(4/17)；DP組20例轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者中CR 3例，PR 3例，SD 12例，PD 2例，顯效率為30.0%(6/20)。兩組轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者胸腺瘤臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.005，P=0.944)。

表4 兩組患者MG臨床療效比較〔n(%)〕

2.4 兩組治療前后AchRAb比較 兩組治療前后AchRAb比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后AchRAb低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

Table5 AchRAb levels in group D and group DP measured before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后t配對值P值D組408.9±3.36.8±4.33.3800.002DP組668.4±3.36.2±3.43.3690.001t值0.6390.688P值0.5250.493

注：AchRAb=乙酰膽堿受體抗體

2.5 兩組毒副作用發(fā)生率比較 D組10例(25.0%)發(fā)生毒副作用，其中8例出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制，2例出現(xiàn)惡性嘔吐癥狀。DP組47例(71.2%)發(fā)生毒副作用，其中19例出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制，28例出現(xiàn)惡性嘔吐癥狀。DP組毒副作用發(fā)生率高于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=32.290，P<0.001)。

3 討論

MG是一種累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，80%以上的患者與胸腺有關(guān)，其中10%～20%患者合并胸腺瘤，而40%胸腺瘤患者合并MG[9]。70%以上MG患者體內(nèi)AchRAb檢測為陽性，20%左右存在其他自身免疫抗體[10]。胸腺瘤為來源于胸腺上皮的腫瘤，是最常伴發(fā)自身免疫疾病的腫瘤之一。胸腺瘤伴MG患者在切除胸腺瘤后，MG癥狀得到明顯改善，因此，胸腺瘤可能是導(dǎo)致MG的因素，而MG是自身免疫性疾病，胸腺瘤可能引發(fā)自身免疫性疾病的機制在合并MG患者中得到了發(fā)現(xiàn)[13-15]，因此MG與胸腺瘤之間存在著密切聯(lián)系。WHO胸腺腫瘤國際組織學(xué)分類標準病理分型分為A、AB、B1～3、C型[7]，其中合并MG的患者以B2、B1、AB型為主，A型及B3型的比例<10%[16-17]。本研究106例胸腺瘤合并MG患者，A型胸腺瘤合并MG 2例，AB型胸腺瘤合并MG 4例，B1型胸腺瘤合并MG 24例，B2型胸腺瘤合并MG 43例，B3型胸腺瘤合并MG 11例，B1/B2型胸腺瘤合并MG 4例，B2/B3型胸腺瘤合并MG 18例，符合上述研究的分類比例。

胸腺瘤合并MG發(fā)病機制尚未完全明確，目前推出了3種理論機制，包括免疫逃逸理論機制，遺傳學(xué)理論機制和 AIRE理論機制[18-19]，均與自身免疫息息相關(guān)。目前胸腺瘤臨床治療首選手術(shù)[20]，對于不宜手術(shù)者考慮放療及化療[21]。胸腺瘤是對化療敏感的腫瘤，其總有效率約為70%，完全緩解率約占1/3[22]。治療胸腺瘤療效肯定的藥物有順鉑、依托泊苷、阿霉素、異環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)激素，應(yīng)用含鉑類的聯(lián)合化療具有較好效果[21]。但是化療對胸腺瘤治療的有效方案及劑量仍未達成共識。關(guān)于胸腺瘤合并MG患者的化療，國內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)大宗病例報道。

紫杉醇作為一種抗癌藥物其療效已得到臨床公認[23-24]，作用機制是通過穩(wěn)定細胞內(nèi)微管系統(tǒng)而發(fā)揮抗腫瘤作用，因而可對多種細胞功能產(chǎn)生影響，特別是可對機體的免疫細胞產(chǎn)生影響。研究顯示，紫杉醇具備一定的免疫抑制作用[25-26]。有動物實驗研究表明紫杉醇可以預(yù)防治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[27]和多發(fā)性硬化癥[28]等自身免疫疾病，體外實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紫杉醇作用后，T淋巴細胞內(nèi)干擾素γ(IFN-γ)明顯下降，同時正常人和腫瘤患者T細胞的殺傷活性降低，抑制T淋巴細胞功能[29]。體外實驗中還發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可影響NK細胞在白介素2(IL-2)培養(yǎng)系中的生長，應(yīng)用免疫熒光和電子顯微鏡觀察紫杉醇作用后的淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)紫杉醇并不直接對淋巴細胞產(chǎn)生毒副作用，也不改變淋巴細胞與靶細胞的結(jié)合力，而是降低了淋巴細胞溶解靶細胞的動力和淋巴細胞的再生能力[30]。因此紫杉醇有顯著的免疫抑制作用，而順鉑對胸腺瘤有治療作用，兩者聯(lián)合對胸腺瘤和MG均有治療作用。

紫杉醇和多西他賽的相同點為均是紫杉類特征結(jié)構(gòu)，4、5位均含氧四環(huán)結(jié)構(gòu)[31-32]。不同點為多西他賽相應(yīng)部位為烷氧基，而紫杉醇相應(yīng)部位為苯甲酰苯基；多西他賽相應(yīng)部位為羥基，而紫杉醇相應(yīng)部位為乙?；欢辔魉惾〈鶊F空間位阻小極性基團親水性強，因此多西他賽與微管蛋白的親和力是紫杉醇的2倍；過敏性休克較紫杉醇少。

本研究結(jié)果顯示，胸腺瘤合并MG患者MG臨床絕對評分和AchRAb在治療前后有顯著改善，而兩組間MG療效無統(tǒng)計學(xué)差異；兩組轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者胸腺瘤臨床療效比較無差異。DP組毒副作用發(fā)生率高于D組。

因此，單藥多西他賽治療對胸腺瘤合并MG的毒副作用小，具有一定的免疫抑制作用，有可能為不能使用糖皮質(zhì)激素的MG患者提供一種新的治療方法，也為自身免疫性疾病的治療提供新思路，但對轉(zhuǎn)移胸腺瘤的療效尚有待進一步研究。

作者貢獻：乞國艷進行研究設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責(zé)；顧珊珊、楊紅霞、張曉靜進行研究實施、評估、資料收集；劉朝英進行論文的修訂、英文的修訂；劉鵬進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文不足：

本研究中A型胸腺瘤患者只有2例，AB型胸腺瘤只有4例，樣本量不足，對于A型和AB型胸腺瘤合并重癥肌無力患者應(yīng)用多西他賽治療的臨床療效判定有一定缺陷。對于轉(zhuǎn)移性胸腺瘤合并重癥肌無力患者，單藥多西他賽和多西他賽聯(lián)合順鉑治療療效有待大樣本研究。

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ClinicalEfficacyofDocetaxelAloneVersusDocetaxelCombinedwithCisplatinintheTreatmentofThymomawithMyastheniaGravis

QIGuo-yan*,LIUPeng,GUShan-shan,YANGHong-xia,LIUChao-ying,ZHANGXiao-jing

MyastheniaGravisTreatmentCenter,theFirstHospitalofShijiazhuang,Shijiazhuang050000,China

*Correspondingauthor:QIGuo-yan,Professor,Chiefphysician;E-mail:qiguoyan1106@sina.com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of docetaxel alone versus docetaxel combined with cisplatin in the treatment of thymoma with myasthenia gravis(MG),with a view to providing new treatment ideas for clinicians.MethodsWe enrolled 106 patients who were diagnosed with thymoma and MG and

treatment in the First Hospital of Shijiazhuang from January 2008 to December 2015 and divided them into two groups,group DP(66 cases including 20 with metastatic thymoma after thymoma surgery ) receiving docetaxel combined with cisplatin between January 2008 and January 2015,and group D(40 cases including 17 with metastatic thymoma after thymoma surgery ) receiving docetaxel alone between January 2012 and December 2015.The clinical absolute score was assessed and acetylcholine receptor antibody(AchRAb) level was measured before and after treatment.The clinical efficacy of MG and toxic side effects were observed.ResultsBefore treatment,both groups showed similar clinical absolute scores and AchRAb levels(P>0.05);after treatment,they still presented similar clinical absolute scores and AchRAb levels(P>0.05).After treatment,the clinical absolute scores and AchRAb levels decreased significantly in group DP as well as group D(P<0.05).The effect of treatment for MG did not differ significantly between the groups(P>0.05).The incidence of toxic side effects in group DP was higher than that in group D(P<0.05).ConclusionFor thymoma with MG,docetaxel alone and docetaxel combined with cisplatin can achieve similar clinical efficacy,but docetaxel has less side effects.

Thymus neoplasms;Myasthenia gravis;Cisplatin;Treatment outcome

R 736.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.076

2017-04-15；

2017-07-03)

(本文編輯：崔莎)

河北省自然科學(xué)基金資助項目(H2015106020)；石家莊市科技局指導(dǎo)項目(131460613)；河北省科技計劃項目(14277758D)；河北省中醫(yī)藥管理局項目(2014221)

050000 河北省石家莊市第一醫(yī)院重癥肌無力診療中心

*通信作者：乞國艷，教授，主任醫(yī)師；E-mail:qiguoyan1106@sina.com