馮素英 靳培英

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科

水皰性紅斑狼瘡的診治現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

馮素英 靳培英

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科

在紅斑狼瘡（LE）患者中，可以出現(xiàn)水皰或者表皮缺失的皮損表現(xiàn)，其機(jī)制分為2種情況。第一種情況與LE本身的病理改變有關(guān)，LE的病理改變是界面皮炎，當(dāng)表皮和真皮之間的界面炎癥反應(yīng)很?chē)?yán)重時(shí)，可以見(jiàn)到角質(zhì)形成細(xì)胞的壞死，甚至可以發(fā)展到表皮全層的壞死，表現(xiàn)為表皮壞死和水皰，皮損表現(xiàn)與多形紅斑或者與大皰性表皮松解癥型藥疹非常相似。第二種情況是表皮下水皰形成伴有中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，與自身免疫性水皰病的特征相似［1?2］。

一、LE界面皮炎導(dǎo)致水皰病變

當(dāng)LE特異性界面皮炎改變嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致表皮角質(zhì)形成細(xì)胞細(xì)胞壞死，臨床表現(xiàn)為靶型損害（和多形紅斑相似）或者大片的表皮壞死剝脫，尼氏征陽(yáng)性，這種皮損常被誤診。臨床上應(yīng)與大皰性表皮松解性藥疹、Stevens?Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）鑒別。

1.臨床表現(xiàn)：LE界面皮炎的水皰病變大多數(shù)在LE診斷之后發(fā)生，少數(shù)情況是LE的首發(fā)癥狀。發(fā)病多與過(guò)度日曬或者與糖皮質(zhì)激素減量過(guò)快有關(guān)，多發(fā)生于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和亞急性LE（SCLE）患者，在慢性皮膚型LE中少見(jiàn)［2?4］。LE界面皮炎的水皰病變（圖1）常發(fā)生于曝光部位，比如面頸部、前胸V字區(qū)、手背、前臂等部位，有2種皮損形式，重的類(lèi)型和SJS/TEN的皮損特點(diǎn)很相似，出現(xiàn)大片水腫性的紅斑和松弛性水皰，表皮出現(xiàn)壞死，尼氏征陽(yáng)性。比較SJS/TEN藥疹，SJS/TEN樣狼瘡皮損發(fā)病較慢，從開(kāi)始出現(xiàn)皮疹到表皮剝脫可能要1～2個(gè)月，在TEN藥疹中，疾病進(jìn)展非?？?，在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)就出現(xiàn)明顯的表皮剝脫。SJS/TEN樣的狼瘡皮損可以有唇部和口腔黏膜受累，但很少有外陰皮膚和黏膜受累，曝光部位往往是最先受累的部位或是病變最重的部位［2，5?8］。病情輕的類(lèi)型可以表現(xiàn)為曝光部位的靶型紅斑，即多形紅斑樣皮疹，有些學(xué)者稱之為Rowell綜合征，它的發(fā)病機(jī)制和SJS/TEN樣狼瘡性損害相似，只是受累的程度比較輕［3，9］。

2.組織病理學(xué)改變：表皮和真皮出現(xiàn)水皰性界面皮炎改變，根據(jù)病情的輕重，出現(xiàn)不同程度和范圍的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死（圖2）。如果臨床表現(xiàn)較輕微，主要是多形紅斑的表現(xiàn)，表皮中可見(jiàn)散在或者小灶狀角質(zhì)形成細(xì)胞壞死；如果臨床表現(xiàn)較嚴(yán)重，表現(xiàn)為SJS/TEN的皮損特點(diǎn)，則可見(jiàn)到表皮大片壞死［2，3］。其他LE的組織學(xué)特點(diǎn)，比如真皮附屬器和血管周?chē)脑顮钛装Y細(xì)胞的浸潤(rùn)，黏蛋白的沉積有時(shí)也可見(jiàn)到。

3.免疫病理：直接免疫病理檢查在真皮和表皮交界處可見(jiàn)到顆粒狀I(lǐng)gG，IgM和C3沉積。

4.診斷和鑒別診斷：確立診斷的前提是符合SLE或者SCLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)多形紅斑或者SJS/TEN樣的皮損，免疫指標(biāo)中RO，LA陽(yáng)性出現(xiàn)的概率較高。鑒別診斷主要與SJS/TEN樣藥疹鑒別，后者有明確用藥史，潛伏期為2～4周，發(fā)病以后病情進(jìn)展快，數(shù)小時(shí)或者數(shù)天就可導(dǎo)致大面積表皮剝脫，外陰和生殖器黏膜部位常受累［4］。

5.治療：在這一類(lèi)型皮損的患者中，羥氯喹應(yīng)用比較重要，一般用量為400 mg/d，用藥2周開(kāi)始起效，病情完全控制后減量至200 mg/d維持。對(duì)于嚴(yán)重的患者，或者加用羥氯喹后療效不滿意的患者，可以調(diào)整LE的其他用藥（包括糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑），靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）對(duì)SJS/TEN藥疹有效，同樣對(duì)該病治療也有效。近來(lái)報(bào)道生物制劑（腫瘤壞死因子拮抗劑）對(duì)SJS/TEN藥疹有效，但腫瘤壞死因子拮抗劑有潛在的誘發(fā)LE的可能，所以不建議用于本病治療［4，10］。

二、伴有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的表皮下水皰病

一種發(fā)生于SLE患者的少見(jiàn)水皰性疾病，又名大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（BSLE）。在SLE患者中有59%～85%有皮膚損害，發(fā)生水皰性損害的只有5%，BSLE的典型損害是表皮下水皰，愈合后無(wú)瘢痕和粟丘疹［11?13］。水皰可發(fā)生在全身的任何部位，軀干、上肢、頸部、面部和口唇的邊緣等處更容易受累。水皰可發(fā)生在紅斑或者正常皮膚，形態(tài)可與大皰性類(lèi)天皰瘡（BP）、線狀I(lǐng)gA皮膚?。↙AD）、獲得性大皰性表皮松解癥（EBA）、皰疹樣皮炎（DH）等相似。BSLE可以是SLE最開(kāi)始的皮膚表現(xiàn)。在一些病例中，BSLE的出現(xiàn)與疾病活動(dòng)度增加有關(guān)，尤其是與狼瘡的腎臟受累有關(guān)。及時(shí)診斷BSLE對(duì)預(yù)防SLE的進(jìn)一步的系統(tǒng)損害很重要［13］。

經(jīng)典的BSLE的研究主要與Ⅶ型膠原有關(guān)，隨著免疫熒光，ELISA和免疫印跡技術(shù)的普及和運(yùn)用，可能發(fā)現(xiàn)BSLE存在異質(zhì)性。

1.臨床表現(xiàn)：BSLE主要發(fā)生于20～40歲女性，急性發(fā)病，緊張性大皰和水皰發(fā)生在炎癥的皮損或者正常皮膚上，水皰好發(fā)于光暴露部位，但也發(fā)生于非光暴露部位和黏膜。水皰容易受累的部位有軀干、上肢、鎖骨上、面部、口唇邊緣、面部和口腔黏膜，見(jiàn)圖3。和DH比較，四肢伸側(cè)受累不常見(jiàn)，皮損瘙癢的程度較輕。和EBA比較，皮疹愈合后一般無(wú)瘢痕和粟丘疹，但會(huì)留下色素減退斑或者色素沉著斑［13?16］。

圖1 界面皮炎靶型損害的水腫性紅斑，紅斑中間出現(xiàn)水皰

圖2 界面皮炎水皰組織病理 表皮下水皰形成，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。真皮淺層和中層血管周?chē)饕橇馨图?xì)胞浸潤(rùn)（HE×100）

圖3 大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（伴有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的表皮下水皰?。┑呐R床皮損，正?；蛘呒t斑基礎(chǔ)上緊張性水皰或者血皰

圖4 大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（伴有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的表皮下水皰?。┙M織病理 表皮下水皰形成，真皮淺層和水皰內(nèi)主要是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（HE×100）

BSLE的臨床表現(xiàn)和經(jīng)典型EBA不同。經(jīng)典的EBA是一種非炎癥的水皰病，水皰愈合后會(huì)遺留瘢痕和粟丘疹，好發(fā)于40～50歲的人群中，臨床表現(xiàn)和先天性營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥相似，在手背，關(guān)節(jié)伸側(cè)等容易受機(jī)械損傷處皮膚脆性增加，發(fā)生水皰。炎癥型EBA的臨床表現(xiàn)與BP和LAD非常相似，容易誤診，皮膚鹽裂試驗(yàn)提示其為真皮側(cè)水皰，ELISA和免疫印跡確定其針對(duì)的抗原是Ⅶ型膠原。EBA是一個(gè)慢性自身免疫性水皰病，很難治愈，相比而言，BSLE皮損經(jīng)過(guò)規(guī)范治療可痊愈［17?18］。

2.組織病理：BSLE的組織病理特征與DH有很多相似之處，表皮下水皰，在真皮淺層以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（圖4），在真皮網(wǎng)狀層可以有大量黏蛋白沉積，相比而言，EBA的組織學(xué)改變根據(jù)臨床分型的不同更加多樣化，在經(jīng)典型中，其真皮的炎癥反應(yīng)少一些，炎癥型EBA中組織學(xué)改變可以與BP或者LAD相似，真皮的炎癥前者以嗜酸性粒細(xì)胞，后者以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，均無(wú)黏蛋白沉積［13，17?18］。

3.疾病相關(guān)的主要抗原：經(jīng)典BSLE的發(fā)病似與Ⅶ型膠原（290 000）的抗體有關(guān)，抗原的表位在Ⅶ型膠原的非膠原片段（NC1和NC2）。Ⅶ型膠原是錨纖維的主要成分，Ⅶ型膠原的NC1端與Ⅳ型膠原，層粘連蛋白5等相互作用，在致密板、透明板和角質(zhì)形成細(xì)胞的粘連中發(fā)揮作用。除了Ⅶ型膠原的抗體，還發(fā)現(xiàn)在BSLE中存在層粘連蛋白5，層粘連蛋白6和BP180的抗體。Ⅶ型膠原的抗體是BSLE的主要抗體，其他的抗體產(chǎn)生可能與抗原的表位擴(kuò)散有關(guān)［19?20］。

所有的抗體型別都可以沉積在BSLE的真皮和表皮的交界處，最主要的是IgG，其次是IgA和IgM。這些抗體在皮損處以及皮損周?chē)恼Ｆつw部位都可以見(jiàn)到，補(bǔ)體在皮損周?chē)恼Ｆつw部位更容易見(jiàn)到。為了證實(shí)Ⅶ型膠原抗體在BSLE的致病性，Herrero?Gonzalez等［21］發(fā)現(xiàn)，從BSLE患者血清中提取的Ⅶ型膠原抗體，在白細(xì)胞存在的情況下，在體外實(shí)驗(yàn)中可以導(dǎo)致人皮膚出現(xiàn)表皮下水皰，這是用于研究EBA的體外模型。BSLE和EBA在病理和免疫病理中有很多相似之處，鑒別診斷很困難。最近的研究［13?21］發(fā)現(xiàn)，IgG2 和 IgG3的沉積更多見(jiàn)于BSLE，IgG1和IgG4更多見(jiàn)于EBA。

4.免疫熒光和免疫電鏡：BSLE直接免疫熒光（DIF）檢查中，真表皮交界處可見(jiàn)到IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體沉積。線狀的沉積和顆粒狀的沉積都可以見(jiàn)到，這種沉積是連續(xù)性的，有時(shí)在真皮的血管周?chē)部梢钥吹?。BSLE的DIF的結(jié)果和LE的皮損相似，但與EBA更接近。與DH的皮損相比有差異，DH皮損的DIF沉積的部位在真皮乳頭。BSLE的鹽裂結(jié)果顯示免疫物質(zhì)沉積在水皰的真皮側(cè)，致密斑的下方，Ⅶ型膠原所在的位置［13］。

5.診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型：1983年，Camisa和Sharma第1次描述BSLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在1988年修訂。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)診斷為SLE；②出現(xiàn)水皰或者大皰；③組織病理特征與DH類(lèi)似；④DIF在基底膜帶有IgG、IgA、IgM沉積；⑤間接免疫熒光（IIF）可能出現(xiàn)陽(yáng)性或者陰性結(jié)果。BSLE根據(jù)血清中是否出現(xiàn)針對(duì)Ⅶ型膠原的抗體和抗體在基底膜的位置分為3個(gè)亞型：Ⅰ型最常見(jiàn)，發(fā)現(xiàn)血清中有針對(duì)Ⅶ型膠原的抗體；Ⅱ型免疫熒光發(fā)現(xiàn)是真皮側(cè)水皰，但是未發(fā)現(xiàn)針對(duì)Ⅶ型膠原的抗體；Ⅲ型是最近提出的亞型，致病抗體針對(duì)鹽裂皮膚的表皮側(cè)或者同時(shí)針對(duì)表皮側(cè)和真皮側(cè)抗原，這個(gè)新的亞型的提出表明BSLE的種類(lèi)有異質(zhì)性［13，22?25］。

Camisa和 Sharma［12］的標(biāo)準(zhǔn)是在 ELISA 和免疫印跡技術(shù)成熟之前建立的，ELISA可以更加有效地檢測(cè)到血清中存在Ⅶ型膠原的抗體，并且使疾病的免疫特征的分析更加特異。

6.治療：氨苯砜是首選的藥物，一般起始量50 mg/d，劑量的范圍為25～200 mg/d。如果過(guò)早停藥會(huì)復(fù)發(fā)，但是再次使用該藥疾病會(huì)很快被控制，氨苯砜可以在1年內(nèi)停藥［13，22］。雖然大部分報(bào)道，氨苯砜治療BSLE有效，但也有無(wú)效的病例。在這些無(wú)效病例中，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑有效。大部分BSLE發(fā)病時(shí)，均在使用維持量的免疫抑制劑，增加這些免疫抑制劑的劑量對(duì)新發(fā)的水皰皮損有效。一些患者同時(shí)并發(fā)LE的系統(tǒng)損害，如狼瘡腎損害，這些系統(tǒng)癥狀也同時(shí)需要系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療［22?24］。

最近研究發(fā)現(xiàn)，在一些對(duì)氨苯砜，系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療均無(wú)效果的患者中，使用利妥昔單抗（rituximab）有效，用法和利妥昔單抗治療EBA一樣。一般是利妥昔單抗1 000 mg使用2次，兩次之間間隔2周［26］。

7.疾病的異質(zhì)性：中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的表皮下水皰病發(fā)生在LE患者中可能存在異質(zhì)性，異質(zhì)性表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①水皰伴發(fā)的狼瘡疾病亞型存在異質(zhì)性：經(jīng)典型主要發(fā)生于SLE患者，稱為BSLE，主要描述的是水皰發(fā)生于SLE患者。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在其他類(lèi)型的LE患者中，比如亞急性皮膚型LE中也有發(fā)生水皰的報(bào)道，水皰的特征與經(jīng)典型非常相似；②水皰相關(guān)的靶抗原存在異質(zhì)性：經(jīng)典的BSLE患者的靶抗原多與Ⅶ型膠原相關(guān)，有學(xué)者對(duì)此做了較深入的研究。實(shí)際上很多報(bào)道由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，只做了免疫熒光的檢測(cè)，沒(méi)有做ELISA和免疫印跡的檢測(cè)，導(dǎo)致了靶抗原的定位不準(zhǔn)確。最近有報(bào)道，BSLE針對(duì)的靶抗原是BP180，BP230，沒(méi)有Ⅶ型膠原的病例。這種抗原的異質(zhì)性不能用抗原漂移的現(xiàn)象解釋，該病的靶抗原可能存在異質(zhì)性；③水皰相關(guān)的抗體存在異質(zhì)性和其他的表皮下自身免疫性疾病相似，從現(xiàn)在報(bào)道的病例來(lái)分析，該病存在抗體異質(zhì)性。

8.BSLE國(guó)內(nèi)外診斷現(xiàn)狀：BSLE是發(fā)生在LE中的特殊類(lèi)型的水皰病，發(fā)病率低，由于地區(qū)間研究水平存在差異，有些病例報(bào)道只是描述了該病的臨床的表現(xiàn)，缺乏免疫學(xué)相關(guān)的重要檢測(cè)，不能揭示該病重要的免疫學(xué)特性。目前國(guó)內(nèi)外的診斷現(xiàn)狀大多是完成了DIF的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了基底膜帶線狀熒光，根據(jù)BSLE現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以診斷該病，但究竟是不是和Ⅶ型膠原相關(guān)，還是存在其他的抗原表位報(bào)道較少。

揭示大皰型LE的發(fā)病特點(diǎn)，需要對(duì)這些患者進(jìn)行詳細(xì)的抗原相關(guān)的免疫學(xué)檢查，成熟的ELISA試劑盒（BP180、BP230、Ⅶ型膠原）可以幫助明確這類(lèi)疾病的免疫學(xué)特點(diǎn)。LE和自身免疫型水皰病都是自身免疫性疾病，只有在臨床癥狀分型和水皰病相關(guān)免疫學(xué)分型更加完善以后，才能更好地理解這個(gè)疾病的本質(zhì)，是一種新的疾病類(lèi)型？還是幾種自身免疫性疾病合并發(fā)生。

三、結(jié)語(yǔ)

發(fā)生在LE患者中較為特殊的水皰病，一類(lèi)是LE自身病理機(jī)制發(fā)展變化的結(jié)果，主要表現(xiàn)為曝光部位出現(xiàn)的靶型紅斑水皰損害或者在紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)松弛性水皰，大片的表皮剝脫，表皮壞死。另一類(lèi)是LE患者出現(xiàn)表皮下水皰，伴有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的水皰疾病，皮疹在曝光部位多，但也可以發(fā)生于非曝光部位，水皰可以發(fā)生在紅斑上，也可以發(fā)生在正常皮膚上，其致病抗原可能具有異質(zhì)性。發(fā)生于LE患者中的水皰病還有其他很多類(lèi)型，如合并藥疹，皰疹病毒感染等情況，本文未涉及。

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馮素英，Email:fengsuying@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.01.002

2016?09?07）

（本文編輯：吳曉初）