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        氧化應(yīng)激與胰腺癌的關(guān)系

        2017-10-23 11:15:48李小成涂經(jīng)楷龔建平
        臨床肝膽病雜志 2017年10期
        關(guān)鍵詞:抗氧化劑胰腺癌癌細(xì)胞

        李小成, 涂經(jīng)楷, 龔建平

        (1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 肝膽外科,重慶 400010; 2 重慶市第五人民醫(yī)院 普外科, 重慶 400062)

        氧化應(yīng)激與胰腺癌的關(guān)系

        李小成1, 涂經(jīng)楷2, 龔建平1

        (1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 肝膽外科,重慶 400010; 2 重慶市第五人民醫(yī)院 普外科, 重慶 400062)

        胰腺癌早期癥狀不明顯,發(fā)現(xiàn)時(shí)通常已進(jìn)展至中晚期。目前晚期胰腺癌主要以化療為主,但化療對(duì)胰腺癌的有效率較低,給治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。氧化應(yīng)激引起的活性氧可損傷DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì),并產(chǎn)生可改變腫瘤生物學(xué)行為的有毒和致突變的代謝產(chǎn)物,使該腫瘤轉(zhuǎn)化為惡性表型。抗氧化劑具有抗癌的保護(hù)性作用,為抗氧化應(yīng)激治療胰腺癌的藥物設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。簡(jiǎn)述氧化應(yīng)激與胰腺癌相關(guān)的分子通路研究進(jìn)展,以便進(jìn)一步探索靶向活性氧治療胰腺癌的新方法。

        胰腺腫瘤; 氧化性應(yīng)激; 綜述

        胰腺癌的發(fā)病率始終呈上升趨勢(shì),預(yù)計(jì)到2020年將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大病因[1]。晚期胰腺癌的治療主要以基于吉西他濱與其他藥物的聯(lián)合化療為主,但化療對(duì)胰腺癌治療的有效率低,研究[2]顯示其有效率不足30%,且化療后5年生存率低,目前尚無(wú)有效的治療方法。據(jù)報(bào)道[3]氧化應(yīng)激與癌癥的發(fā)生有關(guān),并可影響腫瘤微環(huán)境,但其確切的關(guān)系尚不清楚。氧化應(yīng)激主要由線粒體過(guò)度產(chǎn)生和累積的自由基引起,包括可引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA損傷的活性氧(ROS)[4]。氧化應(yīng)激可引起脂肪酸過(guò)氧化,其代謝物具有非常高的毒性和致突變性,其中最重要的化合物是4-羥基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)[5]。已有報(bào)道[6]抗氧化劑治療胰腺癌可改善患者預(yù)后,氧化應(yīng)激將為胰腺癌的治療提供一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)。

        1 胰腺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素

        可明顯增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素有胰腺癌家族史、慢性胰腺炎、糖尿病、吸煙、大量飲酒及肥胖等。約10%的胰腺癌患者中有相關(guān)家族史,某些突變基因的遺傳可能是導(dǎo)致有胰腺癌家族史人群中發(fā)病率升高的主要原因,然而大多數(shù)家族性胰腺癌的遺傳基礎(chǔ)仍然未知。據(jù)統(tǒng)計(jì)[7],患有慢性胰腺炎病史20年后,胰腺癌累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為4%,確診糖尿病20年者,胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則增加30%。但胰腺癌與糖尿病之間的因果關(guān)系爭(zhēng)議較大,有研究[8]發(fā)現(xiàn)在約50%的胰腺癌患者中觀察到患有糖尿病,并且大多數(shù)為新發(fā)糖尿病,故認(rèn)為糖尿病是胰腺癌的潛在和早期癥狀。有報(bào)道[7],吸煙史超過(guò)10年者,發(fā)生胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加75%。另外,肥胖、大量飲酒和某些感染性疾病也被認(rèn)為與胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。

        2 氧化應(yīng)激與胰腺癌

        研究[9]顯示胰膽管惡性腫瘤的表型與氧化應(yīng)激條件相關(guān),但具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。大多與胰腺癌發(fā)病率增加相關(guān)的因素也與ROS過(guò)表達(dá)有關(guān),其中肥胖、吸煙、高酒精攝入和炎癥是最相關(guān)因素。肥胖相關(guān)脂肪細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激,導(dǎo)致脂肪組織產(chǎn)生促炎因子(如IL-8、IL-6或IL-2)、乳酸脫氫酶(LDH)和TNFα,并激活氧化應(yīng)激[6]。合并吸煙或慢性胰腺炎等多個(gè)危險(xiǎn)因素將明顯增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),因?yàn)槲鼰熣T導(dǎo)了患者氧化應(yīng)激,增加DNA損傷和胰腺的癌變風(fēng)險(xiǎn)[10]。高血糖可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激,進(jìn)而觸發(fā)胰島素抵抗的形成,從而增高血胰島素水平,而高胰島素可直接或間接促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

        正常情況下ROS和抗氧化劑水平維持在平衡狀態(tài),當(dāng)氧化劑大量產(chǎn)生或積聚時(shí)打破平衡,發(fā)生氧化應(yīng)激。腫瘤細(xì)胞代謝活性高,可在各種癌癥中檢測(cè)到由氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS物質(zhì),研究[3]表明ROS可以通過(guò)不同的方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化。內(nèi)部氧化應(yīng)激的產(chǎn)生依賴于過(guò)氧化物酶體等,而煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是胰腺癌細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來(lái)源。線粒體是參與氧化應(yīng)激的主要細(xì)胞器[11],這些酶則大多數(shù)作用在線粒體中。氧化應(yīng)激可影響參與若干分子通路的關(guān)鍵信號(hào)蛋白,如核因子E2相關(guān)因子2(NRF2)、Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(KEAP1)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)、c-MYC、P53和蛋白激酶C(PKC),以及參與有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的RAS、RAF、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)、絲裂原活化蛋白激酶(MEK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和P38[12-13]。P38作為氧化應(yīng)激的關(guān)鍵傳感器,其氧化還原傳感功能對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)或促進(jìn)凋亡至關(guān)重要[14]。另外,NRF2是抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑。

        2.1 活性氧(ROS) ROS參與了生物過(guò)程中一些重要信號(hào)通路的調(diào)節(jié),使腫瘤細(xì)胞通過(guò)這些通路調(diào)節(jié)其增殖、凋亡和侵襲性(圖1)。ROS在胰腺癌發(fā)病中具有雙重作用,雙重作用的發(fā)揮取決于ROS在細(xì)胞中的濃度。細(xì)胞內(nèi)輕中度水平ROS可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,從而促進(jìn)癌癥進(jìn)展,而過(guò)度生成的ROS卻可明顯損害癌細(xì)胞并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。炎癥誘發(fā)的慢性缺氧和ROS累積可增強(qiáng)腫瘤代謝適應(yīng)、增殖和血管形成[18]。

        圖1 ROS參與相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

        2.2 ROS和microRNA(miRNA) miRNA是由21~24個(gè)核苷酸組成的非編碼進(jìn)化保守的小RNA分子,可通過(guò)與靶信使RNA(mRNA)結(jié)合抑制基因的表達(dá)[19]。已有研究[20]證實(shí)了幾種ROS相關(guān)的miRNA與癌癥的發(fā)展相關(guān)。在胰腺癌中,miRNA-155的過(guò)表達(dá)可抑制FOXO3a,導(dǎo)致超氧化物歧化酶2和過(guò)氧化氫酶的降低,并誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的ROS積聚[21]。miRNA-128a在腫瘤中是下調(diào)的,其再表達(dá)可使B細(xì)胞特異性莫洛尼鼠白血病病毒整合位點(diǎn)1下調(diào)而抑制癌細(xì)胞增殖,在髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞中可通過(guò)增加ROS改變氧化還原平衡[22]。另一項(xiàng)研究[23]顯示miRNA-200a和miRNA-141可作為高分化卵巢癌的氧化應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。同樣研究[24]發(fā)現(xiàn)來(lái)源于NADPH氧化酶的ROS,通過(guò)調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞中的miRNA-21,而參與腫瘤增殖和侵襲性形成。

        2.3 胰腺癌中的炎癥因子與ROS累積 ROS可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子表達(dá),同時(shí)ROS的生成也可通過(guò)癌細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的反饋而加劇[25]。此外,還有許多其他因素可以刺激癌細(xì)胞產(chǎn)生ROS,如胰島素樣生長(zhǎng)因子1和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2[14]。細(xì)胞因子一般通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展,有時(shí)也可直接作用于癌細(xì)胞引起其擴(kuò)散、侵襲和轉(zhuǎn)移。細(xì)胞因子是由白細(xì)胞、星狀細(xì)胞和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的,在不同胰腺疾病患者血清中已經(jīng)檢測(cè)到與氧化應(yīng)激相關(guān)的幾種促炎細(xì)胞因子和其他化合物,如IL-2、IL-6、IL-1β、IL-8、TNFα、TGFβ、LDH、4-HNE和MDA[26]。

        3 抗氧化應(yīng)激與胰腺癌

        氧化應(yīng)激的抑制可作為抑制不同類型腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的靶點(diǎn)。目前已應(yīng)用不同試劑中和ROS、氧化應(yīng)激相關(guān)細(xì)胞因子和其他促炎因子來(lái)降低氧化應(yīng)激對(duì)疾病的影響,用作抗腫瘤治療的抗氧化藥物包括維生素E、維生素C、姜黃素和輔酶Q10等。維生素E包括4種生育酚和其他生育三烯酚的4種亞型,其可抑制突變型KRAS驅(qū)動(dòng)的通路,如MEK/ERK、PIK3/AKT、NF-κB/P65、BCL-XL和胰腺癌中誘導(dǎo)的P27。δ-生育酚可通過(guò)升高胰腺癌中CK18的血漿水平激活BAX和半胱天冬酶3而觸發(fā)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)[27]。一項(xiàng)臨床前研究[27]顯示,維生素E能夠與致癌性KRAS相互作用,因此,維生素E被提出可作為一種抗腫瘤藥物。維生素C可在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中產(chǎn)生H2O2并殺死癌細(xì)胞,其作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)關(guān)鍵代謝節(jié)點(diǎn),破壞具有KRAS突變體基因型的腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn)維生素C與吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者不會(huì)增加藥物毒性,且大部分患者病情穩(wěn)定。Welsh等[30]也嘗試抗壞血酸鹽與吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性和淋巴結(jié)陽(yáng)性的胰腺癌患者,并取得了類似的結(jié)果。

        考慮到胰腺癌的所有類型腫瘤都具有KRAS突變的高發(fā)生率,以及50%以上的患者可表現(xiàn)出這種異常[31],KRAS突變已被認(rèn)為是引發(fā)此種類型癌癥的關(guān)鍵因素[32]。維生素(如維生素E和維生素C)可通過(guò)MAPK或PIK3/AKT抑制突變型KRAS驅(qū)動(dòng)的通路,為尚無(wú)有效治療藥物的腫瘤提供了新的治療策略。抗氧化劑在胰腺癌治療中的臨床應(yīng)用尚存在較多爭(zhēng)論,如單獨(dú)的抗氧化劑聯(lián)合使用還是與其他化療藥物聯(lián)合治療更能改善患者的生存率有待探討。盡管臨床前研究模型已證明了抗氧化劑的療效,但臨床試驗(yàn)還主要集中在單獨(dú)使用抗氧化劑或與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用的安全性評(píng)估上。因此,將這些化合物引入常規(guī)的臨床使用還需進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

        4 小結(jié)與展望

        過(guò)度產(chǎn)生或積聚的ROS可對(duì)細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA造成損害,這種損害將導(dǎo)致有毒和致突變的代謝物的產(chǎn)生,從而改變細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。癌癥是基于DNA畸變引起的腫瘤表型轉(zhuǎn)化,而ROS產(chǎn)物可使腫瘤細(xì)胞獲得侵襲性和侵襲性表型。因此,氧化應(yīng)激在胰腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲與進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。維生素具有一定抗癌的保護(hù)性作用,并被提出作為新的化療方法。然而,抗氧化劑作為癌癥治療的有效性尚存在爭(zhēng)議,其治療結(jié)果尚不確切。由于抗氧化劑的無(wú)毒性和安全性,用抗氧化劑調(diào)節(jié)癌癥中的氧化應(yīng)激,在未來(lái)將是一種潛在的治療方法。同時(shí),這些分子的研究為今后的抗胰腺癌藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。

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        Associationbetweenoxidativestressandpancreaticcancer

        LIXiaocheng,TUJingkai,GONGJianping.

        (DepartmentofHepatobiliarySurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

        Pancreatic cancer (PC) is often asymptomatic in the early stage and most patients have progressed to the advance stage at the time of diagnosis. At present, chemotherapy is mainly used in patients with advanced PC, but PC patients have poor response to chemotherapy, which brings great challenges to the treatment of PC. Oxidative stress-induced reactive oxygen species (ROS) can cause damages in DNA, proteins, and lipids and produce the toxic and mutagenic metabolites that alter the biological behavior of tumor and transform the tumor into a malignant phenotype. Antioxidants have an antitumor effect and provide a basis for the design of anti-oxidative stress drugs for the treatment of PC. This article summarizes the research advances in the molecular pathways associated with oxidative stress and PC, in order to explore new ROS-targeted methods for the treatment of PC.

        pancreatic neoplasms; oxidative stress; review

        R735.9

        A

        1001-5256(2017)10-2035-04

        10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.040

        2017-04-13;

        2017-06-12。

        李小成(1991-),男,主要從事胰腺癌臨床與基礎(chǔ)研究。

        龔建平,電子信箱: gongjianping11@126.com。

        引證本文:LI XC, TU JK, GONG JP. Association between oxidative stress and pancreatic cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2035-2038. (in Chinese)

        李小成, 涂經(jīng)楷, 龔建平. 氧化應(yīng)激與胰腺癌的關(guān)系[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2035-2038.

        (本文編輯:朱 晶)

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