尹 建，呂天石，關海濤，宋 莉，王 健，佟小強

(北京大學第一醫(yī)院介入血管外科，北京 100034)

TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療肝細胞癌療效與安全性比較的Meta分析

尹 建，呂天石，關海濤，宋 莉，王 健，佟小強*

(北京大學第一醫(yī)院介入血管外科，北京 100034)

目的采用Meta分析評價TACE聯(lián)合射頻消融(RFA)與單純RFA治療肝細胞癌(HCC)的療效及安全性。方法檢索2000年1月—2016年11月關于TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療HCC的臨床隨機對照試驗設計的中英文文獻，提取納入研究的信息并行Meta分析。結果共12篇文獻入選本研究。Meta分析結果顯示，TACE聯(lián)合RFA組1年、3年總體生存率及1年、3年無瘤生存率均優(yōu)于單純RFA治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；兩組間5年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)。對于腫瘤最大徑<3 cm的HCC，TACE聯(lián)合RFA組與單純RFA組1年、3年總體生存率及1年、3年無瘤生存率差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。兩組間嚴重并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.82)。結論TACE聯(lián)合RFA治療HCC的近、中期療效優(yōu)于單純RFA治療，遠期療效無明顯差異。

肝腫瘤；導管消融；經導管動脈化療栓塞；Meta分析

原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)于惡性腫瘤病死率中居第3位[1-2]。多數(shù)患者確診時已屬中晚期，僅約30%的患者適合根治性手術治療[3]。射頻消融治療(radiofrequency ablation, RFA)及TACE已成為中晚期肝癌的標準治療方法，但2種方法均有局限性。近年來，有研究[4-5]報道將兩者聯(lián)合運用于肝癌治療可使患者受益更大，但也有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)單純RFA治療與TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者的遠期生存率并無顯著差異。既往有學者對此爭論并已進行Meta分析[8-9]，但由于納入文獻數(shù)量相對較少或部分納入文獻[10]已被撤稿等原因，致其結論可信度受到影響。因此，本研究檢索了國內外相關文獻報道，對TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療HCC患者的療效與安全性進行Meta分析，旨在獲得更可靠的結論。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索數(shù)據(jù)庫為萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網、EMBASE、Pubmed、Cochrane library，文獻發(fā)表時間為2000年1月—2016年11月。中文檢索詞為“肝癌”、“介入治療”、“化療栓塞”、“ 射頻消融”、“ 隨機對照試驗”；英文檢索詞為“TACE”、“RFA”、“ablation”、“randomized controlled trials”。

1.2 納入標準 ①隨機對照研究；②HCC患者年齡>18歲；③試驗組及對照組包含“TACE+RFA組”及“單純RFA組”；④研究結果中至少包含1年及以上“總體生存率(overall survival rates, OS)”或“無瘤生存率(recurrence-free survival rates, RS)”。

1.3 排除標準 ①總樣本量小于30；②入組患者有肝功能衰竭、嚴重凝血功能障礙、心力衰竭等嚴重并發(fā)癥；③入組患者無明確HCC的臨床或病理診斷；④入組患者含門靜脈癌栓、大量腹腔積液及肝外轉移；⑤失訪數(shù)超過研究總樣本數(shù)的10%。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質量評價 根據(jù)Cochrane使用手冊中的偏倚風險評價表[11]對入選文獻進行評價。由3名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，有分歧時通過討論解決或請第4名研究者仲裁。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Review Manager 5.0軟件進行Meta分析，先做各試驗結果異質性χ2檢驗，若檢驗結果I2<50%，P>0.1，提示納入研究的各試驗同質性較好，采用固定效應模型進行Meta分析；若I2>50%，P<0.1，提示納入研究的各試驗異質性具有統(tǒng)計學意義，則采用隨機效應模型進行Meta分析。P<0.05為差異統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及基本特征 初步檢索獲得文獻542篇，最終12篇[12-23]文獻符合納入標準，其中2篇文獻為同一項研究(共11項研究)。文獻篩選流程見圖1。最終納入12篇文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 質量評價 12篇[12-23]文獻根據(jù)Cochrane使用手冊中的偏倚風險評價表[11]進行質量評價，結果顯示所入選研究不存在較大偏倚風險(圖2)。

圖2 納入文獻質量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 OS 11項納入研究中有10項研究(905例患者)報道了TACE聯(lián)合RFA與單獨RFA相比較的肝癌患者1、3、5年OS數(shù)據(jù)。1項研究[16]報道了2年OS及RS數(shù)據(jù)，故未入統(tǒng)計。其中有9項研究(829例患者)報道了1年OS數(shù)據(jù)，8項研究(793例患者)報道了3年OS數(shù)據(jù)，3項研究(270例患者)報道了5年OS數(shù)據(jù)(表2)。TACE聯(lián)合RFA組的1、3、5年OS分別為80.29%(338/421)、71.28%(283/397)、54.81%(74/135)；單純RFA組1、3、5年OS分別為80.29%(348/408)、57.58%(228/396)、43.70%(59/135)。根據(jù)1、2、3、5年OS異質性檢驗結果，I2=0，P均>0.1，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示TACE聯(lián)合RFA組的1年OS優(yōu)于單獨RFA組，OR=2.31，95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)為(1.44，3.68)，P=0.0005；3年OS亦優(yōu)于單獨RFA組，OR=1.90，95% CI為(1.40，2.57)，P<0.0001；但2組5年OS差異無統(tǒng)計學意義，OR=1.57，95% CI為(0.97，2.56)，P=0.07(表2、圖3)。

表1 12篇納入文獻的基本特征

注：—：未提及；*：中位年齡

表2 納入文獻報道OS及RS結果

注：—：未提及；納入的12篇文獻中1篇(第一作者：王永中[16])未報道患者1、3、5年OS及RS數(shù)據(jù)(僅報道2年OS及RS數(shù)據(jù))，未入統(tǒng)計

圖3 TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療患者OS的Meta分析 A.1年OS結果； B.3年OS結果； C.5年OS結果 (First author/Published time：第一作者/發(fā)表時間； Experimental：實驗組,即TACE+RFA組；Control：對照組,即RFA組； Odds Ratio：比值比； Events：存活數(shù)； Total：總數(shù)； Weight：權重； M-H：M-H法； Fixed：固定效應模型； 95%CI：95%可信區(qū)間； Heterogeneity：異質性檢驗)

圖4 TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療患者RS的Meta分析 A.1年RS結果； B.3年RS結果 (First author/Published time：第一作者/發(fā)表時間； Experimental：實驗組,即TACE+RFA組；Control：對照組,即RFA組； Odds Ratio：比值比； Events：存活數(shù)； Total：總數(shù)； Weight：權重； M-H：M-H法； Fixed：固定效應模型； 95%CI：95%可信區(qū)間； Heterogeneity：異質性檢驗)

2.3.2 RS 11項研究中有7項研究(767例患者)報道了RS數(shù)據(jù)。其中7項研究(767例患者)均報道了1年RS數(shù)據(jù)，6項研究(712例患者)報道了3年RS數(shù)據(jù)，僅有2項研究報道了5年RS數(shù)據(jù)(因研究數(shù)過少，未做Meta分析；見表2。TACE聯(lián)合RFA組1年及3年RS分別為78.50%(303/386)及54.06%(193/357)，單純RFA組1年及3年RS分別為68.24%(260/381)及40.28%(143/355)。根據(jù)1年、3年RS的異質性檢驗結果，I2=0，P均>0.1，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示TACE聯(lián)合RFA組1年RS優(yōu)于單純RFA組，OR=1.71，95%CI為(1.23，2.37)，P=0.001；3年RS亦優(yōu)于單純RFA組，OR=1.80，95% CI為(1.32，2.44)，P=0.0002(表2、圖4)。

2.3.3 嚴重并發(fā)癥 11項研究中共有9項研究(869例患者)報道了嚴重并發(fā)癥情況，17例患者于術后發(fā)生了嚴重并發(fā)癥，包括肝節(jié)段性壞死、膽道梗阻、消化道出血、中或大量腹腔積液、腹腔感染、小腸梗阻、持續(xù)性黃疸及肝功能衰竭。TACE聯(lián)合RFA組及單純RFA組嚴重并發(fā)癥發(fā)生率分別為2.07%(9/435)及1.84%(8/434)，根據(jù)異質性檢驗結果，I2=0，P均>0.1，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示2組嚴重并發(fā)癥發(fā)生率比較無統(tǒng)計學意義，OR=1.12，95% CI(0.42，2.59)，P=0.82(圖5)。

圖5 TACE聯(lián)合RFA與單純RFA治療患者嚴重并發(fā)癥發(fā)生率Meta分析結果 (First author/Published time：第一作者/發(fā)表時間； Experimental：實驗組,即TACE+RFA組；Control：對照組,即RFA組； Odds Ratio：比值比； Events：存活數(shù)； Total：總數(shù)； Weight：權重； M-H：M-H法； Fixed：固定效應模型； 95%CI：95%可信區(qū)間； Heterogeneity：異質性檢驗)

圖6 腫瘤最大徑<3 cm時的OS及RS的Meta分析結果 A.1年OS結果； B.3年OS結果； C.1年RS結果； D.3年RS結果 (First author/Published time：第一作者/發(fā)表時間； Experimental：實驗組,即TACE+RFA組；Control：對照組,即RFA組； Odds Ratio：比值比； Events：存活數(shù)； Total：總數(shù)； Weight：權重； M-H：M-H法； Fixed：固定效應模型； 95%CI：95%可信區(qū)間； Heterogeneity：異質性檢驗)

2.3.4 腫瘤最大徑<3 cm時的OS與RS比較 11項研究中有3項研究(267例患者)報道腫瘤最大徑<3 cm患者的1年、3年的OS及RS數(shù)據(jù)。TACE聯(lián)合RFA組1年、3年OS分別為97.06%(132/136)、77.21%(105/136)，1年、3年RS分別為85.29%(116/136)、54.41%(74/136)；單純RFA組1年、3年OS分別為93.13%(122/131)、71.76%(94/131)，1年、3年RS分別為86.26%(113/131)、45.80%(60/131)。根據(jù)異質性檢驗結果，1年OS及3年RS檢驗結果3項研究存在較大異質性(I2>50%，P均<0.1)，故采用隨機效應模型進行分析；3年OS及1年RS檢驗結果同質性較好(I2=0%，P均>0.1)，故采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，2組1年、3年OS及RS差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，圖6)。

2.4 發(fā)表偏倚 以1年OS的Meta分析為例，漏斗圖表明此Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚(圖7)。

3 討論

肝癌已成為致死率第3位的原發(fā)性惡性腫瘤[1-2]，我國HCC新發(fā)病例與死亡人數(shù)均約占全球的50%[24]。RFA具有適應性廣、創(chuàng)傷性小、安全性高及可重復性等優(yōu)點，特別是對于最大徑<3 cm的小肝癌患者，術后腫瘤完全壞死率可高達90%，其療效可與手術切除相媲美[25]；但有研究顯示對于最大徑3～5 cm的病灶，術后壞死率為60%；而腫瘤最大徑>5 cm時，腫瘤完全壞死率僅為24%[26]。主要原因可能為豐富的血供導致熱沉效應和腫瘤較大或位置特殊時RFA范圍難以完全覆蓋腫瘤的安全邊緣等。為獲得更好的療效，近年來國內外學者提倡RFA或微波消融聯(lián)合TACE的治療方法。

圖7 HCC患者1年OS結果Meta分析漏斗圖

目前TACE已成為巴塞羅那分期(BCLC)B期肝癌患者的標準治療手段[27-28]。而TACE與RFA 2種方法聯(lián)合運用可起到協(xié)同效果，其原因主要為TACE可通過栓塞腫瘤供血動脈及釋放化療藥物對腫瘤進行滅活，同時可因有效減少了腫瘤血供致RFA時腫瘤的熱沉效應降低，從而提高射頻療效。另TACE術后碘油的沉積可很好地勾勒出腫瘤邊緣甚至顯示出周圍的衛(wèi)星灶，有利于對腫瘤進行充分消融[29]。但TACE聯(lián)合RFA療法患者的預后是否較單獨RFA治療肝癌更好仍存爭議[22,30-32]。

本研究對近年最新試驗結果在內的國內外12篇文獻，共11項RCT研究行Meta分析，結果表明TACE聯(lián)合RFA組患者的3年OS和RS明顯優(yōu)于單純RFA組，而2組的5年OS差異無統(tǒng)計學意義，這可能由于肝癌疾病本身的惡性生物學行為所致不良的預后及無論TACE或RFA自身對于肝癌療效的局限性等多重因素造成。此外，當腫瘤最大徑<3 cm時，2組的1年、3年總OS及RS差異無明顯統(tǒng)計學意義，其原因可能為腫瘤較小時，射頻范圍較易對腫瘤及其安全邊緣進行覆蓋，從而行單純RFA即可致腫瘤徹底滅活。

本研究進行Meta分析的不足：①入組標準不完善，入選研究存在潛在差異，如入組肝癌的病因、發(fā)病時間及既往史等，可增加Meta分析時組間的異質性；②僅部分研究報道了嚴重并發(fā)癥的情況；③5年生存率及最大徑<3 cm的腫瘤療效的Meta分析數(shù)據(jù)不充足。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者的近、中期療效優(yōu)于單純RFA治療，而2種治療方法的遠期療效無顯著差異，今后還需更多高質量RCT結果及長期隨訪數(shù)據(jù)進一步證實。

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文章題名要求

▲題名應以簡明、確切的詞語反映文章中最重要的特定內容,要符合編制題錄、索引和檢索的有關原則,并有助于選定主題詞。

▲中文題名一般不宜超過20個字,必要時可加副題名。

▲英文題名應與中文題名含義一致。

▲題名應避免使用非公知公用的縮寫詞、字符、代號,盡量不出現(xiàn)數(shù)學公式和化學式。

EfficacyandsafetyofradiofrequencyablationcombinedwithorwithoutTACEforhepatocellularcarcinomasMeta-analysis

YINJian,LYUTianshi,GUANHaitao,SONGLi,WANGJian,TONGXiaoqiang*

(DepartmentofInterventionalRadiologyandVascularSurgery,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

ObjectiveTo investigate the effectiveness and safety of TACE combined with radiofrequency ablation (RFA) and simple RFA in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) with Meta-analysis.MethodsThe randomized controlled trials comparing of TACE combined with RFA and simple RFA in the treatment of HCC from January 2000 to November 2016 in Chinese and English literatures were included.ResultsA total of 12 articles were enrolled in this study. Meta-analyses showed that the 1-year, 3-year overall survival rate and 1-year, 3-year recurrence-free survival rate of TACE combined with RFA group were better than those of simple RFA group (allP<0.05). And there was no significant difference between TACE combined with RFA group and simple RFA group in 5-year overall survival rate (P=0.07). There was no significant difference of the 1-year, 3-year overall survival and 1-year and 3-year recurrence-free survival rate between TACE combined with RFA group and simple RFA group for tumor with maximum diameter <3 cm in HCC (allP>0.05). There was no significant difference in the incidence of serious complication in both two groups (P=0.82).ConclusionThe short-term and mid-term efficacy in the treatment of HCC using TACE combined with RFA is better than those using simple RFA， while the long-term efficacy of two kinds of therapy have no significant differences.

Liver neoplasms; Catheter ablation; Transcatheter arterial chemoembolization; Meta-analysis

R735.7

A

1672-8475(2017)10-0606-07

尹建(1987—)，男，北京人，在讀碩士，醫(yī)師。研究方向：介入放射學。E-mail： 18600262726@163.com

佟小強，北京大學第一醫(yī)院介入血管外科，100034。E-mail： txq_1125@163.com

2017-02-17

2017-08-15

10.13929/j.1672-8475.201702019