徐 誼 趙曉牧 孫武青 馬 健 王岳月 王 今

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050)

·臨床研究·

直腸癌低位前切除術(shù)后吻合口瘺發(fā)生相關(guān)因素分析

徐 誼 趙曉牧 孫武青 馬 健 王岳月 王 今*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050)

目的探究直腸癌低位前切除術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的危險因素，為臨床上吻合口瘺的防治提供依據(jù)，從而降低瘺的發(fā)生率。方法回顧性分析2013年1月1日至2017年3月31日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院261例行直腸癌低位前切除術(shù)(low anterior resection，LAR)病人的臨床資料。分別行單因素和Logistic多因素回歸分析吻合口瘺的相關(guān)危險因素。結(jié)果吻合口瘺發(fā)生率為6.89%(18/261)。多因素分析顯示，新輔助放射治療聯(lián)合化學(xué)藥物治療(以下簡稱放化療)(OR=3.498，P=0.024)、聯(lián)合其他器官手術(shù)(OR=10.834，P=0.003)與術(shù)后吻合口瘺相關(guān)。結(jié)論新輔助放化療、聯(lián)合其他器官手術(shù)為直腸癌低位前切除術(shù)后吻合口瘺的獨立危險因素。針對相關(guān)危險因素，可以采取積極有效的防治措施，從而降低吻合口瘺的發(fā)生。

直腸癌；低位前切除；吻合口瘺；危險因素

結(jié)直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，占男性惡性腫瘤發(fā)病率的第3位，女性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位[1]。在我國，直腸癌占結(jié)直腸癌發(fā)病率的70%左右[2]，其防治一直是外科醫(yī)生所關(guān)注的問題。以全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)為原則的低位前切除術(shù)(low anterior resection，LAR)已經(jīng)徹底改變了低位直腸癌的治療方式，明顯提高了低位直腸癌的治療效果[3]。低位前切除術(shù)是指吻合口位于腹膜反折以下的切除，這種低位吻合通常會有較高的風(fēng)險發(fā)生吻合口瘺，發(fā)生率為 2.6%～26.2%[4]。吻合口瘺會引起腹盆腔嚴(yán)重感染，極易造成腸黏連、腸梗阻、吻合口

狹窄及直腸陰道瘺等合并癥，嚴(yán)重者會導(dǎo)致病人圍手術(shù)期死亡，增加了腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)會，使直腸癌5年總體生存率降低約20%[5]，因此對吻合口瘺的防治尤為重要。本研究對近年來首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院直腸癌低位前切除術(shù)病人的資料進(jìn)行回顧性分析，探究發(fā)生吻合口瘺的危險因素，為臨床提供診療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

1)行直腸癌TME和LAR的治療指征：參考文獻(xiàn)[6]并結(jié)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院實際，根據(jù)TME原則，直腸癌遠(yuǎn)端切緣的最低安全線劃定為2 cm，以保證切口下緣腫瘤無殘余，同時對于腫瘤根治性切除后，肛提肌上方殘余直腸>2 cm的病人，應(yīng)用LAR為首選。對于距離肛緣<5 cm的腫瘤，須注意遠(yuǎn)切緣是否足夠，如切除在齒狀線以下時往往不能常規(guī)吻合，可選用其他吻合技術(shù)，如Parks術(shù)、Bacon術(shù)和內(nèi)括約肌切除術(shù)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院新輔助放射治療聯(lián)合化學(xué)藥物治療(以下簡稱放化療)指征是中低位局部進(jìn)展期直腸癌。放射治療(以下簡稱放療)劑量：總劑量45～50 Gy/25～28次( 1.8～2.0 Gy/次，每周5次，共5周),同步口服卡培他濱[825 mg/m3，每天2次，每周5 d，共5周]化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)。且均在放化療全部結(jié)束后等待5～12周的間歇期再行手術(shù)，術(shù)前1周行直腸MRI評估新輔助治療的治療效果。

2)病例納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)方式按TME原則行直腸癌低位前切除術(shù)，吻合口周圍常規(guī)放置引流管，術(shù)后保證引流管通暢；術(shù)中證實吻合口機(jī)械對合完整，吻合口無張力，局部血供良好，行充氣試驗排除術(shù)中吻合口瘺；術(shù)后病理確診為原發(fā)性直腸癌，且切緣兩端均無腫瘤殘留。

3)排除標(biāo)準(zhǔn)：Miles術(shù)、Hartmann術(shù)，經(jīng)肛門直腸腫物切除術(shù)，病歷資料記錄不完整者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院2013年1月至2017年3月共有261例病人符合，其中，男性152例，女性109例。年齡32～90歲，平均年齡(63.8±11.7)歲。病理學(xué)采用由國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control， UICC)和美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)聯(lián)合制定的TNM分期，Ⅰ期48例，Ⅱ期122例，Ⅲ期74例，Ⅳ期17例。所有手術(shù)均由2名及以上經(jīng)驗豐富的普外科專家組成員完成。

1.2吻合口瘺判斷標(biāo)準(zhǔn)

吻合口瘺的定義目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，參閱國內(nèi)外文獻(xiàn)[5,7-8]，吻合口瘺主要通過以下幾點診斷：①局部癥狀及體征，突發(fā)性的下腹及肛門附近陣發(fā)性或持續(xù)性疼痛、肛門墜脹感，進(jìn)而出現(xiàn)局部腹膜炎體征；②不明原因的發(fā)熱、白細(xì)胞升高，急性心肺功能不全的癥狀；③糞渣樣物質(zhì)及氣體從引流管流出，出現(xiàn)敗血癥甚至感染中毒性休克的癥狀；④行CT檢查腸壁和吻合口附近出現(xiàn)積氣或者行消化道造影發(fā)現(xiàn)消化道引流管漏出造影劑；⑤直腸指檢觸及瘺口。

1.3相關(guān)可疑因素判斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)生吻合口瘺的原因眾多且復(fù)雜，本研究主要從病人、病理、手術(shù)3個方面，對可能發(fā)生吻合口瘺的相關(guān)因素進(jìn)行整理分析。其中，病人相關(guān)因素中包括病人的基本情況(年齡、性別)，不良嗜好(吸煙、酗酒)，伴隨疾病(術(shù)前腸梗阻、高血壓、糖尿病、術(shù)后早期腹瀉)，術(shù)前/后體質(zhì)狀況美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級，血清白蛋白濃度，血紅蛋白濃度，白細(xì)胞濃度)，腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)濃度,新輔助治療；病理相關(guān)因素包括病理類型、癌結(jié)節(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期、脈管侵犯；手術(shù)相關(guān)因素包括手術(shù)方式(腹腔鏡/開腹、預(yù)防性造瘺)，手術(shù)過程(手術(shù)時間、出血量、聯(lián)合其他器官手術(shù)、腸系膜下動脈離斷水平)，吻合情況(吻合口水平、縫合加固)，吻合器使用情況(數(shù)量、類型)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0軟件行統(tǒng)計學(xué)分析。采用χ2檢驗對發(fā)生吻合口瘺的影響因素行單因素分析，對單因素分析P<0.05的差異有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素采用Logistic回歸方法進(jìn)行多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

261例行直腸癌低位前切除術(shù)的病人中，有18例發(fā)生吻合口瘺，發(fā)生率6.89%，發(fā)生時間為術(shù)后1～11 d，平均發(fā)生時間為術(shù)后(4.7±2.5)d。10例保守治療，8例再次手術(shù)治療，行末端回腸造瘺術(shù)，再次手術(shù)時間距吻合口瘺發(fā)生時的天數(shù)為0～7 d，平均發(fā)生時間(1.2±2.4)d。18例發(fā)生吻合口瘺的病人中有3例死亡，均為行再次手術(shù)治療后死亡，最后死因皆為嚴(yán)重感染所致的多器官衰竭，死亡病例中再次手術(shù)時間距吻合口瘺發(fā)現(xiàn)時間為1～7 d，平均(3.0±3.5)d。

2.1直腸癌低位前切除術(shù)后吻合口瘺影響因素的單因素分析

病人相關(guān)情況行單因素分析結(jié)果見表1，吻合口瘺與新輔助放化療、術(shù)后血清白蛋白(<25 g/L)有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；病理相關(guān)情況行單因素分析結(jié)果見表2，無差異有統(tǒng)計學(xué)意義因素；手術(shù)相關(guān)情況行單因素分析結(jié)果見表3，吻合口瘺與手術(shù)時間(≥120 min)、術(shù)中出血量(≥300 mL)、聯(lián)合其他器官手術(shù)有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1病人相關(guān)情況行單因素分析

Tab.1 Univariate analysis of patient-related factorsn(%)

ASA:American Society of Anesthesiologists;CEA:carcinoembryonic antigen.

表2病理相關(guān)情況行單因素分析

Tab.2 Univariate analysis of tumor-related factorsn(%)

TNM： tumor lymph nodes metastasis.

表3 手術(shù)相關(guān)情況行單因素分析Tab.3 Univariate analysis of surgery-related factors n(%)

2.2直腸癌低位前切除術(shù)后吻合口瘺影響因素的多因素分析

多因素分析結(jié)果見表4，新輔助放化療、聯(lián)合其他臟器手術(shù)是直腸癌低位前切除術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 直腸癌病人術(shù)后吻合口瘺的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of postoperative anastomotic leakage in rectal cancer patients

3 討論

吻合口瘺作為直腸癌術(shù)后最嚴(yán)重的合并癥之一，會造成一系列不良后果：輕則延長病人住院時間、影響術(shù)后的放化療，重則增加病人再手術(shù)風(fēng)險甚至導(dǎo)致病人圍手術(shù)期死亡[9]。因此，掌握直腸癌術(shù)后吻合口瘺的影響因素，并對可能存在的影響因素采取積極有效的防范措施，對臨床工作有著非常重要的意義。

本組研究結(jié)果顯示新輔助放化療和聯(lián)合其他器官手術(shù)是直腸癌低位前切除術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的獨立危險因素。本組中行新輔助放放化療病人吻合口瘺的發(fā)生率為15.38%(6/39)，遠(yuǎn)高于沒有行新輔助放化療病人的5.41%(12/222)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合其他器官手術(shù)病人吻合口瘺的發(fā)生率為37.5%(3/8)，遠(yuǎn)高于不伴其他器官手術(shù)病人的5.92%(15/253)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

全直腸系膜切除術(shù)被許多臨床試驗證實在降低直腸癌復(fù)發(fā)率方面有著顯著的作用，已經(jīng)成為中低位直腸癌外科手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，新輔助放化療的治療作用仍是一個爭論的焦點。Lim等[10]認(rèn)為新輔助化療能夠降低腫瘤分期、提高低位直腸癌的保肛率、減低腫瘤局部復(fù)發(fā)率，并分析認(rèn)為新輔助放化療與低位直腸癌術(shù)后較高的合并癥沒有必然聯(lián)系。同樣Hu等[11]做的Meta分析指出：吻合口瘺與新輔助放化療之間沒有明確的關(guān)系。而Park等[12]認(rèn)為新輔助放化療會增加直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率，與本研究結(jié)果一致。其發(fā)生機(jī)制有研究[13]顯示多數(shù)術(shù)前新輔助放化療病人往往處于疾病的更晚期，局部浸潤粘連明顯，術(shù)中系膜血管損傷也較大，且放化療會引起病人組織纖維化、少血管化及免疫功能低下等，從而增加術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的風(fēng)險。

本研究8例聯(lián)合其他器官手術(shù)的病人，手術(shù)時間為140～480 min，平均手術(shù)時間(297.8±106.5)min，遠(yuǎn)高于沒有聯(lián)合其他器官手術(shù)的病人(手術(shù)時間為60～400 min，平均手術(shù)時間(142.6±56.9)min；該8例病人術(shù)中出血量為200～1 500 mL，平均術(shù)中出血量(700±501.4)mL，遠(yuǎn)高于沒有聯(lián)合其他器官手術(shù)的病人(出血量為20～800 mL，平均術(shù)中出血量(77.7±77.9)mL；術(shù)后血清白蛋白為24.8～36.0 g/L，平均血清白蛋白(28.6±4.4)g/L，遠(yuǎn)低于沒有聯(lián)合其他器官手術(shù)的病人[術(shù)后白蛋白為22.5～44.0 g/L，平均術(shù)后白蛋白(33.6±3.6)g/L]。由此可見，行直腸癌低位前切除術(shù)聯(lián)合其他器官手術(shù)的病人通常手術(shù)時間較長，術(shù)中出血量較多，手術(shù)操作難度較大，結(jié)合這些病人術(shù)后營養(yǎng)狀況差，愈合慢，容易成為吻合口瘺的獨立危險因素之一。因此，針對術(shù)中需要聯(lián)合其他器官手術(shù)的病例，該做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備和評估，必要時請相關(guān)科室行多科綜合治療(multidisciplinary team,MDT)。本文研究結(jié)果顯示術(shù)后血清白蛋白(<25 g/L)、手術(shù)時間(≥120 min)、術(shù)中出血量(≥300 mL)是吻合口瘺發(fā)生的影響因素，但不是獨立危險因素。有文獻(xiàn)[14-16]指出吻合口瘺與術(shù)中出血量較多、手術(shù)時間較長和低蛋白血癥有關(guān)。Lohsiriwat等[16]認(rèn)為，低蛋白血癥會使組織愈合不良，減少傷口和吻合口膠原蛋白的合成，并且損傷像巨噬細(xì)胞活化和肉芽腫形成這樣的免疫反應(yīng)。因此，合并有低蛋白血癥的病人更容易造成傷口感染、肺炎和吻合口瘺。

另外，有文獻(xiàn)[12-13,17-18]報道，糖尿病、術(shù)后早期腹瀉和吻合口水平與吻合口瘺的發(fā)生有密切關(guān)系，本研究結(jié)果未提示其對吻合口瘺差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與術(shù)前有效調(diào)整血糖、腹瀉及早處理和及時預(yù)防性造瘺有關(guān)。最近Qiu等[19]指出行直腸癌低位前切除術(shù)的肥胖病人吻合口瘺發(fā)生率是非肥胖病人的兩倍以上，原因是肥胖病人的盆腔受肥大內(nèi)臟的影響而變得更加狹窄，使得吻合器在遠(yuǎn)端直腸吻合時較難插入，從而加大了其吻合的難度，但由于筆者科室既往病歷書寫時未將體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)納入，故本研究未對肥胖與吻合口瘺的關(guān)系進(jìn)行分析，在這方面以后需要進(jìn)一步完善。

近幾年，關(guān)于直腸癌術(shù)后吻合口瘺防治方面的研究[20-23]有很多，Moslemi等[20]通過動物實驗證實人羊膜對接受過新輔助放療的結(jié)直腸癌病人可以預(yù)防吻合口瘺的發(fā)生；Mik等[21]認(rèn)為充分的腸道準(zhǔn)備和預(yù)防性應(yīng)用抗生素可以降低吻合口瘺的發(fā)生率，本研究261例病人術(shù)前均行機(jī)械性腸道準(zhǔn)備，故未將其納入統(tǒng)計分析中；Rutegard等[22]指出通過近紅外光技術(shù)，在術(shù)中應(yīng)用增強(qiáng)熒光劑來評估吻合口血流灌注情況，進(jìn)而提示外科醫(yī)生吻合是否存在風(fēng)險。但遺憾的是，以上實驗樣本數(shù)都很少，結(jié)果有待進(jìn)一步證實。

本研究有如下幾處不足：①為單中心研究，納入的病例數(shù)較少；②納入的病例距今時限較短，不能明確吻合口瘺對直腸癌術(shù)后5年生存率的影響。

總之，本研究結(jié)果得出，新輔助放化療和聯(lián)合其他器官手術(shù)是吻合口瘺發(fā)生的獨立危險因素。對于伴有高危因素的病人應(yīng)該及時制定預(yù)防和治療措施，嚴(yán)于術(shù)前、精于術(shù)中、勤于術(shù)后，才能有效減少吻合口瘺的發(fā)生。

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Riskfactorsonanastomoticleakageafterlowanteriorresectionofrectalcancer

Xu Yi, Zhao Xiaomu, Sun Wuqing, Ma Jian, Wang Yueyue, Wang Jin*

(DepartmentofSurgery，BeijingFriendshipHospital，CapitalMedicalUniversity，NationalClinicalResearchCenterForDigestiveDiseases，Beijing100050,China)

ObjectiveTo investigate the risk factors on anastomotic leakage after low anterior resection of rectal cancer so as to provide a basis for the prevention and treatment of anastomotic leakage, thus reducing the incidence of leakage.MethodsThe data of 261 rectal cancer patients undergoing low anterior resection from January 1st 2013 to March 31st 2017 were recruited. All patients experienced a total mesorectal excision (TME) operation.χ2test was performed for univariate analysis, and Logistic regression test was carried out for multivariate correlation analysis.ResultsThe incidence of anastomotic leakage was 6.89% (18/261). Multivariate analysis showed that the occurrence of anastomotic leakage was closely correlated to neoadjuvant chemoradiation (OR= 3.498,P= 0.024) and combined with other organ surgery (OR= 10.834,P= 0.003).ConclusionNeoadjuvant chemoradiation and combined with other organ surgery were considered as independent risk factors for anastomotic leakage after anterior resection of rectal cancer. According to the relevant risk factors, the effective measures should be taken to reduce the incidence of anastomotic leakage.

rectal cancer;low anterior resection;anastomotic leakage;risk factors

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目(2014-2-2022)。This study was supported by Capital Health Research and Development of Special (2014-2-2022) ．

*Corresponding author， E-mail： iamwang_jin@ sina.com

時間：2017-10-14 16∶06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1606.002.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.018]

R753.3

2017-05-12)

編輯 慕 萌