(上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海 201101)

血清維生素D與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究

李俊嚴玉潔姚保棟王偉杰張穎華方紅△

(上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海201101)

目的探討2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)與血清維生素D的關(guān)系。方法選取2012年2月至2014年12月期間同時被納入上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心生物樣本庫和糖尿病管理系統(tǒng)的2型糖尿病患者310例,根據(jù)眼底檢查分為DR組(n=105例)和正常眼底(non diabetic retinopathy,NDR)組(n=205例),收集患者的基本信息、疾病史和檢驗信息,并檢測各組血清中的25-羥基維生素D [25(OH)D]水平。結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示,與NDR組比較,DR組的25(OH)D水平降低(t=3.465,P<0.001),25(OH)D缺乏率增高(χ2=5.313,P=0.021),但是25(OH)D不足率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.990,P=0.320)。二元Logistic回歸分析結(jié)果表明,在校正一系列變量(基本特征、疾病史、空腹血糖、餐后血糖、甘油三酯和尿酸)后,25(OH)D水平與T2DM患者并發(fā)DR呈負相關(guān)(OR=0.954,95% CI:0.926～0.983,P=0.002),25(OH)D缺乏的T2DM患者DR發(fā)病風(fēng)險是25(OH)D不缺乏者的2.17倍(OR=2.171,95% CI:1.047～4.500,P=0.037)。結(jié)論血清25(OH)D水平與DR的發(fā)生呈負相關(guān),25(OH)D缺乏可能與T2DM患者DR的發(fā)生有關(guān)。

2型糖尿病; 糖尿病視網(wǎng)膜病變; 維生素D

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一,按眼底病變分為非增殖型和增殖型兩類,前者表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)的微血管瘤、出血、滲出、視網(wǎng)膜動脈和靜脈病變;后者的標志是新生血管的出現(xiàn)[1]。DR是成人重要的致盲原因,不僅威脅到糖尿病患者的生活質(zhì)量,也給醫(yī)療帶來更沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[2]。維生素D是一組內(nèi)分泌激素,依次在肝臟和腎臟內(nèi)進行羥化,成為其活性形式1,25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3],進而發(fā)揮其生物作用。它不僅能維持骨健康,還能通過抑制炎性反應(yīng)、抑制自身免疫反應(yīng)、促進胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性等多種機制對糖尿病的發(fā)病及血糖的控制發(fā)揮重要作用[3-4],而糖尿病患者的長期慢性高血糖正是DR的發(fā)病基礎(chǔ)。

生長因子和細胞因子等多種因素相互作用引起血-視網(wǎng)膜屏障破壞和視網(wǎng)膜新生血管形成在DR的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。動物實驗結(jié)果表明糖尿病大鼠模型視網(wǎng)膜中血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子表達增多,但是補充1,25(OH)2D3后可減弱這種變化[5]。維生素D還能抑制缺血性視網(wǎng)膜病變小鼠的內(nèi)皮細胞增殖與視網(wǎng)膜血管新生[6]。美國一項基于第三次國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(The Third National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)的研究發(fā)現(xiàn),DR嚴重程度與血清25-羥基維生素D[25(OH)D]缺乏率呈正相關(guān),但是與25(OH)D濃度無相關(guān)[7]。國內(nèi)一項臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)重度DR組與非重度DR組及無DR組比較,前者的25(OH)D水平更低且缺乏率更高[8]。

目前,國內(nèi)關(guān)于DR與維生素D的關(guān)系研究多集中在臨床病例[8-10],社區(qū)管理患者的相關(guān)研究較少。本研究利用上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心的生物樣本庫、糖尿病管理系統(tǒng)和居民電子健康檔案(electronic health record,EHR)平臺,探討我區(qū)在管糖尿病患者DR與血清維生素D水平的關(guān)系,從而為DR患者早期篩查和危險因素干預(yù)提供一定的理論依據(jù)。

資 料 和 方 法

研究對象選取2012年2月至2014年12月期間同時被納入上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心生物樣本庫和糖尿病管理系統(tǒng),并參與同期閔行區(qū)60歲及以上老年人體檢眼底檢查的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者310例,其中男性136例,女性174例,年齡60～71歲,平均(65.59±8.06)歲。所有研究對象均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的T2DM診斷標準[11]。排除糖尿病急性并發(fā)癥患者、其他原因引起的視網(wǎng)膜病變者和近6個月內(nèi)服用維生素D及鈣制劑者。

資料收集與血清維生素D測定從閔行區(qū)糖尿病管理系統(tǒng)和居民電子健康檔案中收集患者血清采集同年的基本信息、病史和檢驗信息?；拘畔⒑w性別、出生年月、臨床確診時間、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、腰臀圍比(waist-hip ratio,WHR)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)。病史包括糖尿病家族史、高血壓患病情況和心腦血管疾病(cardiovascular and cerebrovascular diseases,CCVD)患病情況。檢驗信息包括空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PBG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿微量白蛋白(urine microalbumin,MAU)、尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-creatinine ratio,UACR)、尿素、肌酐(creatinine,Cr)和尿酸(uric acid,UA)。

閔行區(qū)生物樣本庫血清樣本分2批采集,時間分別為2012年2～10月和2014年4～12月,采集后凍存于閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心生物樣本庫-80 ℃冰箱,待維生素D檢測時將血清取出。采用電化學(xué)發(fā)光法(西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司)測定25(OH)D。維生素D缺乏(vitamin D deficiency,VDD):血清25(OH)D水平低于20 ng/mL;維生素D不足(vitamin D insufficiency,VDI):血清25(OH)D水平為20～30 ng/mL。

分組與倫理采用免散瞳數(shù)碼眼底成像方法對研究對象進行眼底檢查?；颊呦仍诎凳覂?nèi)(不能閱讀報紙)休息5 min以達到視覺適應(yīng),然后由眼科醫(yī)師使用Canon EOS 40D免散瞳數(shù)碼眼底照相機獲得45°后極部視網(wǎng)膜彩色圖像,每只眼睛拍攝1張照片。照片以1024×768的像素保存于電腦,之后由眼科醫(yī)師按照2002年糖尿病視網(wǎng)膜病變的國際臨床分級標準[12]閱片診斷。本研究經(jīng)閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心倫理委員會批準,研究對象均知情同意。

結(jié)果

調(diào)查對象基本信息本研究共納入310名對象,其中DR組105例,NDR組205例。NDR組男性87人、女性118人,DR組男性49人、女性56人,兩組間的性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);NDR組與DR組的平均年齡分別為(63.87±7.33)歲和(68.96±8.40)歲,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-5.269,P<0.001)。與NDR組比較,DR組的CCVD患病率升高(χ2=12.548,P<0.001)、T2DM病程延長(t=-5.300,P<0.001)、BMI降低(t=2.525,P=0.012)、FPG水平增高(Z=-2.794,P=0.005)、PBG水平增高(t=-2.967,P=0.003)。NDR組的TG(t=2.337,P=0.020)和UA水平(t=2.077,P=0.039)高于DR組。DR組和NDR組糖尿病家族史、高血壓患病率、T2DM發(fā)病年齡、WHR、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C、MAU、UACR、尿素和Cr水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果見表1。

DR組與NDR組血清維生素D比較NDR組平均25(OH)D水平為(32.93±11.95)ng/mL,DR組為(28.31±9.22)ng/mL,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.465,P<0.001),調(diào)整年齡、糖尿病病程和FPG后,DR組的25(OH)D 水平[(28.10±16.40)ng/mL]仍低于NDR組[(33.04±8.20)ng/mL],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=17.704,P=0.001)。分別調(diào)整年齡、糖尿病病程和FPG后,DR組的25(OH)D缺乏率均高于NDR組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.941,P=0.026;χ2=5.835,P=0.016;χ2=5.017,P=0.025),兩組的25(OH)D不足率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果見表2。

DR和血清維生素D關(guān)系的二元Logistic回歸分析Logistic回歸分析(表3)提示25(OH)D水平與T2DM患者并發(fā)DR呈負相關(guān)(OR=0.959,95% CI:0.936～0.983,P=0.001),25(OH)D缺乏的T2DM患者的DR發(fā)病風(fēng)險是25(OH)D不缺乏者的2.04倍(OR=2.040,95%CI:1.104～3.768,P=0.023)。模型2在模型1的基礎(chǔ)上,校正了基本特征(性別,年齡,BMI,WHR,SBP和DBP)后,差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[25(OH)D水平:OR=0.953,95% CI:0.927～0.978,P<0.001;25(OH)D缺乏:OR=2.254,95% CI:1.149～4.421,P=0.018]。模型3在模型2的基礎(chǔ)上進一步校正了疾病史(發(fā)病年齡,病程,高血壓,CCVD,糖尿病家族史)和單因素分析中有意義的檢驗指標(FPG,PBG,TG和UA),25(OH)D水平、25(OH)D缺乏與DR的相關(guān)性仍有統(tǒng)計學(xué)意義[25(OH)D水平:OR=0.954,95%CI:0.926～0.983,P=0.002;25(OH)D缺乏:OR=2.171,95%CI:1.047～4.500,P=0.037]。

表1調(diào)查對象基本信息
Tab1Baselinecharacteristicsofthesubjects

VariablesNDRgroupDRgroupχ2/t/ZPDemographicalinformation Case(n)205105-- Gender(M/F)87/11849/560．5040．478 Age(y)63．87±7．3368．96±8．40-5．269<0．001 BMI(kg/m2)24．15±3．0323．26±2．732．5250．012 WHR0．89(0．87-0．91)0．90(0．88-0．91)-0．7070．480 SBP(mmHg)130．00(127．00-132．00)130．00(128．00-133．00)-1．4990．134 DBP(mmHg)79．50(77．27-80．55)80．00(76．75-81．25)-1．2590．208Medicalhistory OnsetAge(y)55．44±8．4455．85±10．30-0．3590．720 Duration(y)8．54±6．3713．29±7．97-5．300<0．001 Hypertension158(77．07)84(80．00)0．3470．556 CCVD5(2．44)13(12．38)12．548<0．001 Diabeticfamilyhistory48(23．41)23(21．90)0．1110．946Laboratoryessays FPG(mmol/L)6．76(6．46-7．05)7．00(6．37-7．84)-2．7940．005 PBG(mmol/L)7．88±1．278．42±1．67-2．9670．003 TC(mmol/L)4．99±0．924．93±0．990．4790．632 TG(mmol/L)1．89±1．011．61±1．012．3370．020 HDL?C(mmol/L)1．20±0．231．22±0．26-0．4120．681 LDL?C(mmol/L)2．93±0．572．96±0．690．4080．683 MAU(mg/L)15．00(7．00-32．75)19．50(7．00-48．00)-1．8060．071 UACR(mg/g)14．90(5．61-31．34)18．90(7．40-48．20)-1．5670．117 Urea(mmol/L)5．23±1．075．43±1．66-1．1290．261 Cr(mmol/L)59．32±12．5564．19±26．96-1．7550．082 UA(μmol/L)329．85±65．64313．51±65．472．0770．039

表2 DR組與NDR組的維生素D狀態(tài)比較Tab 2 Comparison of vitamin D status between NDR group and DR group

討論

糖尿病是一種代謝紊亂性疾病,DR是糖尿病微血管并發(fā)癥之一,其發(fā)展與糖尿病患者的高血糖程度有關(guān)。高血糖會增加白細胞對微血管上皮細胞的黏附,造成細胞損傷、血液流變學(xué)變化并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜破壞[13-14]。目前,關(guān)于DR的發(fā)病機制存在許多假說,如細胞因子作用、多元醇途徑的激活、蛋白質(zhì)非酶糖基化、蛋白激酶C的活化、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等[15]。

表3 DR和血清維生素D關(guān)系的二元Logistic回歸分析Tab 3 Binary Logistic regression analyses for association between DR and serum vitamin D

Model 1:No adjustment; Model 2:Adjusted for gender,age,BMI,WHR,SBP and DBP; Model 3:Adjusted factors in model 2 and onset age,duration,hypertension,CCVD,diabetic family history,FPG,PBG,TG and UA.

本研究利用我區(qū)的糖尿病管理系統(tǒng)、EHR和生物樣本庫的相關(guān)數(shù)據(jù),對社區(qū)在管糖尿病患者的DR與血清維生素D之間的關(guān)系進行探討,發(fā)現(xiàn)DR組的血清25(OH)D水平較NDR組低,血清25(OH)D缺乏率比NDR組高,25(OH)D水平與DR呈負相關(guān),25(OH)D缺乏是T2DM患者并發(fā)DR的危險因素。

維生素D可能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激從而在DR的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用,研究表明[16],1,25(OH)2D3可直接抑制白介素-2、干擾素、腫瘤壞死因子等細胞因子,從而抑制免疫細胞的作用。維生素D還可通過抑制促炎性反應(yīng)因子和其他毒性物質(zhì)下調(diào)促炎性反應(yīng)狀態(tài),減輕糖基化終末產(chǎn)物的損壞效應(yīng)[17-18]。另外,動物實驗表明高血清1,25(OH)2D3水平與減少視網(wǎng)膜新生血管有關(guān)[19-20]。

本研究通過分析發(fā)現(xiàn),與NDR組相比,DR組的血清25(OH)D水平更低,在校正可能的混雜因素后,Logistic回歸結(jié)果提示25(OH)D水平與T2DM并發(fā)DR呈負相關(guān);DR組的25(OH)D缺乏率比NDR組高,但是兩組間25(OH)D不足率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這說明DR組和NDR組 25(OH)D水平的差異主要集中在低于20 ng/mL的范圍內(nèi),20～30 ng/mL范圍內(nèi)的差異不顯著。多因素分析表明25(OH)D缺乏者發(fā)生DR的危險性是不缺乏者的2.04～2.25倍。上述結(jié)果與He等[8]的研究結(jié)果一致,即DR組維生素D缺乏率高于NDR組,25(OH)D濃度與DR患病呈負相關(guān)。國內(nèi)外其他研究[9-10,21]也有類似觀點,即DR越嚴重,血清1,25(OH)2D3濃度越低;血清25(OH)D水平與DR嚴重程度呈負相關(guān)[22]。但也有一些研究結(jié)果表明糖尿病患者DR組與NDR組比較,血清維生素D水平差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[23-24]。

綜上所述,本研究闡述了T2DM患者DR發(fā)生與血清維生素D的關(guān)系,25(OH)D水平與DR的發(fā)生呈負相關(guān),25(OH)D缺乏會增加T2DM患者并發(fā)DR的風(fēng)險,建議25(OH)D缺乏者定期進行眼底檢查,盡早發(fā)現(xiàn)可能的視網(wǎng)膜病變。本研究存在一定的不足,例如納入的研究對象偏老齡化,代表性有一定局限;樣本量較小;屬于現(xiàn)況研究,無法判定DR發(fā)生之前血清維生素D水平。因此僅能為DR與維生素D之間的關(guān)系研究提供線索。

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TherelationshipbetweenserumvitaminDanddiabeticretinopathyinpatientswithtype2diabetesmellitus

LI Jun,YANYu-jie,YAOBao-dong,WANGWei-jie,ZHANGYing-hua,FANGHong△

(CenterforDiseaseControlandPreventionofMinhangDistrict,Shanghai201101,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between diabetic retinopathy(DR) and serum vitamin D in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsA total of 310 patients with T2DM both managed in the bio-bank and the diabetes management system of Center for Disease Control and Prevention of Minhang District during Feb.,2012 to Dec.,2014 were selected.Then 205 patients were divided into non diabetic retinopathy group (NDR) and 105 patients into DR group according to the fundus examinations.The patients’ demographical information,medical history and laboratory essays were collected,serum 25(OH)D levels were detected.ResultsSingle factor analysis indicated that,compared with NDR group,25(OH)D level of DR group decreased(t=3.465,P<0.001),prevalence of 25(OH)D deficiency rose (χ2=5.313,P=0.021),however,prevalence of 25(OH)D insufficiency showed no statistical significance (χ2=0.990,P=0.320).Binary Logistic regression analyses showed the inverse correlation between 25(OH)D level and DR (OR=0.954,95%

CI:0.926-0.983,P=0.002),in addition,the risk for DR in T2DM patients who were deficient in 25(OH)D was 2.17 times than those who were not (OR=2.171,95% CI:1.047-4.500,P=0.037),after adjusting for a number of variables (demographics,medical history,fasting plasma glucose,postprandial blood glucose,triglyceride and uric acid).ConclusionsSerum 25(OH)D level was negatively related with DR in patients with T2DM.25(OH)D deficiency might be relevant to the risk of type 2 diabetic retinopathy.

type 2 diabetes mellitus; diabetic retinopathy; vitamin D

R587.1,R774.1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.05.005

2017-04-03;編輯:王蔚)

上海市閔行區(qū)自然科學(xué)研究課題(2015MHZ020);上海市研究生教育創(chuàng)新計劃;上海市公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)Ⅰ類高峰學(xué)科建設(shè)計劃

△Corresponding author E-mail:mhcdcfangh@126.com

*ThisworkwassupportedbytheNaturalScienceFoundationofMinhangDistrict,Shanghai(2015MHZ020),ShanghaiInnovationPlanforGraduateEducationandShanghaiDeciplinaryTypeⅠClimaxDevelopmentPlanforPublicHealthandPreventiveMedicine.