許慧琳 徐望 △

(1上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海 201101; 2復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室, 3流行病學(xué)教研室 上海 200032)

上海市閔行區(qū)2型糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)病狀況分析

許慧琳1嚴(yán)玉潔1方紅1姚保棟1秦國友2徐望紅3張芬1郭琪1王君燕1方圓3徐東麗1△

(1上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海201101;2復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室,3流行病學(xué)教研室 上海200032)

目的揭示上海市閔行區(qū)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者全癌種惡性腫瘤發(fā)病狀況。方法以上海市閔行區(qū)2004—2014年各社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心進行登記管理的新發(fā)T2DM患者為研究對象,采用回顧性隊列研究,于上海市惡性腫瘤登記系統(tǒng)追蹤糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)病情況,計算T2DM患者的惡性腫瘤發(fā)病率及與當(dāng)?shù)匾话闳巳旱膼盒阅[瘤標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比(standardized incidence ratio,SIR)和95%CI。結(jié)果男性和女性T2DM患者惡性腫瘤全癌種發(fā)病率分別為969.69/10萬和834.17/10萬人年(person-year),世界人口年齡標(biāo)化發(fā)病率(age-standardized rate,ASR [W])分別為206.72/10萬人年和285.80/10萬人年,男女性全癌種惡性腫瘤的標(biāo)化發(fā)病比分別為0.93 (95%CI:0.88～0.98)和1.07 (95%CI:1.01～1.12)。結(jié)論與一般人群相比,T2DM患者特定癌種的發(fā)病風(fēng)險增高,不同癌種的發(fā)病風(fēng)險變化存在差異。

2型糖尿病; 惡性腫瘤; 發(fā)病率; 回顧性隊列研究

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種嚴(yán)重危害人類生命健康的常見慢性病,目前全球約有2.85億T2DM現(xiàn)患病例,其中約1/4來自中國[1]。惡性腫瘤的發(fā)病呈逐年上升的趨勢[2-3],糖尿病患者中惡性腫瘤的發(fā)病是否高于一般人群,已引起了各方的關(guān)注和重視,有研究揭示糖尿病患者中可能存在與惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)的一些生物學(xué)機制[4-5],糖尿病的藥物治療也可能影響某些癌癥的發(fā)病風(fēng)險[6]?；谌巳旱牧餍胁W(xué)研究結(jié)果,能夠較為直接反映出糖尿病患者的各項特征對惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險的實際生物學(xué)效應(yīng),國外有流行病學(xué)研究指出糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險高于一般人群[7-8],且關(guān)聯(lián)強度因腫瘤發(fā)病部位而異[9-10],但各項研究結(jié)論并不完全一致[11-12]。目前國內(nèi)以隊列為基礎(chǔ)針對T2DM與惡性腫瘤關(guān)聯(lián)的研究較少,本課題組通過回顧性隊列研究,利用2004—2014年上海市閔行區(qū)登記管理的全部T2DM患者分析了常見癌種的惡性腫瘤發(fā)病狀況[13]。為進一步揭示T2DM患者與惡性腫瘤的發(fā)病關(guān)聯(lián),本次研究利用2004—2014上海市年期間新診斷的T2DM患者為研究對象分析了全癌種惡性腫瘤的發(fā)病狀況。

資 料 和 方 法

研究對象閔行區(qū)各社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心根據(jù)上海市社區(qū)糖尿病患者管理方案[14]進行發(fā)現(xiàn)及管理的T2DM患者,糖尿病的診斷參照1999年WHO的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn),本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為:(1)登記時間為2004年1月1日至2015年9月30日之間,且診斷時間在2004年1月1日至2014年12月31日之間,年齡≥20歲的新發(fā)T2DM患者;(2)診斷糖尿病時,未患任何部位的惡性腫瘤,無明顯精神疾病及嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病。最終進入隊列的T2DM患者為51 324人。

研究內(nèi)容與方法采用回顧性隊列研究,隨訪起點為2004年1月1日,追蹤全癌種惡性腫瘤的發(fā)病情況,研究終點事件為惡性腫瘤發(fā)病(全癌種),同時包含多原發(fā)病例。終點事件通過將糖尿病患者隊列與上海市腫瘤登記系統(tǒng)開展數(shù)據(jù)聯(lián)動獲取,獲取的信息包括《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》(ICD-10)、診斷日期等信息,對于隨訪期間未患惡性腫瘤的患者,通過與上海市死因登記系統(tǒng)開展數(shù)據(jù)聯(lián)動獲取死亡時間,隨訪至2015年9月30日結(jié)束。

統(tǒng)計學(xué)分析以T2DM的診斷日期為研究起點,惡性腫瘤發(fā)病、死亡或觀察結(jié)束,即2015年9月30日為終點,使用統(tǒng)計軟件SAS 9.2 借助Lexis macro[15]得到各年齡組糖尿病患者的觀察人年數(shù)(person-years)。計算各年齡組惡性腫瘤發(fā)病率,用世界標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成計算世界標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率,以2004—2014 年上海市閔行區(qū)一般人群年齡別各癌種惡性腫瘤發(fā)病率作為標(biāo)準(zhǔn),計算惡性腫瘤期發(fā)病數(shù),進而計算T2DM患者與當(dāng)?shù)赝谝话闳巳簮盒阅[瘤發(fā)病的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比(standardized incidence ratio,SIR)及95%CI。

SIR的95%CI計算方法:

SIR±1.96Se

結(jié)果

研究對象基本情況本研究共納入2004—2014年期間新診斷的T2DM患者51 324人(表1),其中男性為24 124人,平均年齡為60.59歲,女性27 200人,平均年齡為61.91歲。截止2015年9月30日,該糖尿病隊列隨訪的總?cè)四陻?shù)為325 454.05,男女性隨訪人年數(shù)分別為151 388.02及174 066.03,男女性中位隨訪人年數(shù)分別為6.31 (四分位數(shù)為3.66～8.74)及6.74 (四分位數(shù)為3.74～8.74)。

表1 研究對象基本情況Tab 1 Baseline description of the diabetes cohort

aMean (range).

全癌種發(fā)病人數(shù)及發(fā)病率隨訪期間,男女性T2DM患者分別發(fā)生惡性腫瘤1 468例(含第二原發(fā)腫瘤30例)、1 452例(含第二原發(fā)腫瘤23例),粗發(fā)病率分別為969.69/10萬、834.17/10萬,世界人口年齡標(biāo)化發(fā)病率分別為206.72/10萬、285.80/10萬。男性粗發(fā)病率前十位的惡性腫瘤分別為肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、直腸癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,女性粗發(fā)病率前十位的惡性腫瘤分別為乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌、子宮體癌、腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(表2)。

惡性腫瘤標(biāo)化發(fā)病比T2DM男性患者的惡性腫瘤總體發(fā)病率低于一般人群的惡性腫瘤發(fā)病率,標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比為0.93 (95%CI:0.88～0.98),而T2DM女性患者的惡性腫瘤總體發(fā)病率高于一般人群的惡性腫瘤發(fā)病率,標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比分別為1.07 (95%CI:1.01～1.12)。T2DM男性及女性患者的結(jié)腸癌發(fā)病率均高于一般人群、肺癌發(fā)病率均低于一般人群。此外T2DM男性患者的腎癌發(fā)病率高于一般人群、食管癌發(fā)病率低于一般人群,T2DM女性患者的乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、甲狀腺癌等發(fā)病率高于一般人群,卵巢癌發(fā)病率低于一般人群(表3)。

討論

近年來,國外多項研究揭示了T2DM患者中惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險高于一般人群[16-17],但一項英國的研究指出T2DM患者惡性腫瘤的患病風(fēng)險并不增高(RR=0.99,95%CI:0.90～1.09)[11],而一項美國的研究指出T2DM患者惡性腫瘤的總體風(fēng)險是降低的[12],可見不同地區(qū)的不同研究得到的結(jié)論不完全一致。中國是世界糖尿病患者人數(shù)最多的國家之一,揭示中國糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險對加強重點人群惡性腫瘤的篩查及防控具有重要意義,而目前國內(nèi)針對T2DM與惡性腫瘤關(guān)聯(lián)的研究幾乎都是基于臨床的個案或小樣本研究,查閱到的以隊列為基礎(chǔ)的大規(guī)模人群流行病學(xué)研究較少。本研究通過回顧性隊列研究,利用閔行區(qū)2004—2014年期間新診斷的T2DM患者為研究對象分析了全癌種惡性腫瘤的發(fā)病狀況。

從具體的癌種來看,國內(nèi)外各項研究中糖尿病與惡性腫瘤在不同部位的發(fā)病關(guān)聯(lián)并不完全一致,目前較多的流行病學(xué)研究結(jié)論是T2DM患者中大腸癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、女性乳腺癌等發(fā)病風(fēng)險較一般人群高[7-8,16]。本研究中發(fā)現(xiàn)T2DM男性患者結(jié)腸癌、腎癌的發(fā)病風(fēng)險高于一般人群,T2DM女性患者結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險高于一般人群,與大多數(shù)研究結(jié)果較為一致。與包含T2DM患者的既往病例分析相比[13],本次分析并未發(fā)現(xiàn)T2DM患者的前列腺癌、膀胱癌發(fā)病風(fēng)險高于一般人群。對于T2DM與男性前列腺癌的關(guān)系存在較多爭議,有西方國家的研究發(fā)現(xiàn)T2DM是前列腺癌的保護因素[18],而一項針對亞太地區(qū)研究的META分析顯示T2DM患者男性前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險高于一般人群[19],因此不同種族人群/其他危險因素、糖尿病臨床特征及藥物治療的時間積累都可能影響T2DM患者的相關(guān)癌癥發(fā)病風(fēng)險,值得進一步研究。

本次分析還發(fā)現(xiàn)T2DM男性及女性患者與一般人群的肺癌SIR分別為0.69 (95%CI:0.61～0.78)和0.84 (95%CI:0.71～0.97),由于肺癌的發(fā)病人數(shù)在男性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)中占比較高,且T2DM男性患者僅結(jié)腸癌和腎癌發(fā)病風(fēng)險率高于一般人群?？傮w上,T2DM男性患者的惡性腫瘤全癌種發(fā)病風(fēng)險低于一般人群,而女性患者的乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、子宮體癌、甲狀腺癌等癌種發(fā)病風(fēng)險均高于一般人群,T2DM女性患者的惡性腫瘤全癌種發(fā)病風(fēng)險略高于一般人群。由于T2DM對不同部位惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險的影響存在較大差異,因此T2DM患者對具體癌種的發(fā)病風(fēng)險更有意義。

表2 糖尿病患者全癌種發(fā)病人數(shù)及發(fā)病率(/10萬人年)Tab 2 Numbers of cancers and cancer incidence rates (/105 py) in the diabetes cohort

CIR:Crude incidence rate;ASR:Age-standardized rate [w].

表3 糖尿病患者惡性腫瘤標(biāo)化發(fā)病比Tab 3 SIRs of cancers in patients with type 2 diabetes by gender and subtypes of cancer

CIR:Crude incidence rate;SIR:Standardized incidence rate.

T2DM患者容易并發(fā)惡性腫瘤的原因較為復(fù)雜,尚有許多機制不完全明確,高胰島素血癥、高血糖癥、免疫功能受損等均可能增加惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險,糖尿病患者體內(nèi)的高表達(dá)內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素可以促進腫瘤血管新生,增加腫瘤血液供應(yīng),從而促進腫瘤生長[5]。同時較多研究指出了糖尿病患者的藥物治療與惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險存在不同的關(guān)聯(lián)[6],因此糖尿病的疾病特征及藥物治療等多個因素構(gòu)成的復(fù)雜聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)可能是糖尿病與多種癌癥之間存在關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)。

本研究的優(yōu)勢在于:以經(jīng)醫(yī)療機構(gòu)明確診斷且納入上海市閔行區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心進行患者管理的新發(fā)T2DM患者為研究對象,診斷明確,通過與上海市腫瘤登記系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)聯(lián)動獲取癌癥發(fā)病結(jié)局,發(fā)病信息準(zhǔn)確、完整,在數(shù)據(jù)分析中,使用Lexis macro計算糖尿病患者隨訪人年數(shù),有效處理了研究對象隨訪年份增加過程中的年齡段劃分。本研究的不足之處在于:(1)未將區(qū)域內(nèi)全部的T2DM患者納入研究,結(jié)果對T2DM患者相對于一般人群惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險有一定提示作用,但并不代表當(dāng)?shù)豑2DM患者的惡性腫瘤發(fā)病水平;(2)受到研究對象人數(shù)及觀察時間的限制,發(fā)病率較低的癌種結(jié)果可能存在一定的偶然性;(3)未全面評價患者中惡性腫瘤的危險因素、血糖控制情況及藥物的使用情況等因素在T2DM患者惡性腫瘤發(fā)生中的作用。今后可結(jié)合T2DM患者的危險因素、臨床特征、藥物治療等具體信息,進一步揭示T2DM相關(guān)因素對不同癌種發(fā)病風(fēng)險的影響。

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Cancerincidenceinpatientswithtype2diabetesmellitusinMinhangDistrictofShanghai

XU Hui-lin1,YANYu-jie1,FANGHong1,YAOBao-dong1,QINGuo-you2,XUWang-hong3,ZHANGFen1,GUOQi1,WANGJun-yan1,FANGYuan3,XUDong-li1△

(1CenterforDiseaseControlandPreventionofMinhangDistrict,Shanghai201101,China;2DepartmentofBiostatistics,3DepartmentofEpidemiology,SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

ObjectiveTo investigate the risk of overall and site-specific cancers in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in Minhang District of Shanghai.MethodsA population-based retrospective cohort study including 51372 T2DM patients was conducted in Minhang District,Shanghai from 2004 to 2014.All T2DM patients were enrolled from the standardized management system based on local electronic information system of Shanghai.Newly-diagnosed cancer cases were identified by record-linkage with the Shanghai Cancer Registry.Standardized incidence ratios (SIR) and 95%CI were used to estimate the risk of cancers among T2DM patients.ResultsOverall crude incidence rate (CIR) of cancers was 969.69 per 105person-years in men and 834.17 per 105person-years in women.The age-standardized rate (ASR [W]) was 206.72 per 105person-years in men and 285.80 per 105person-years in women.Increased risk of cancer was found in both sex,with an SIR of 0.93 (95%CI:0.88-0.98) in men and 1.07 (95%CI:1.01-1.12) in women.ConclusionsOur

results indicate that patients with T2DM may have an increased risk of some cancers,and the increase may vary by sub-sites of cancers.

type 2 diabetes mellitus; malignant tumor; incidence; retrospective cohort study

R195.4,R587.1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.05.004

2017-04-07;編輯:段佳)

上海市閔行區(qū)自然科學(xué)研究課題(2016MHZ25);上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(201640254);上海市研究生教育創(chuàng)新計劃;上海市公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)Ⅰ類高峰學(xué)科建設(shè)計劃

△Corresponding author E-mail:18918168689@163.com

*ThisworkwassupportedbytheNaturalScienceFoundationofMinhangDistrict,Shanghai(2016MHZ25),theResearchFundfromShanghaiMunicipalCommissionofHealthandFamilyPlanning(201640254),ShanghaiInnovationPlanforGraduateEducationandShanghaiTypeⅠClimaxDeciplinaryDevelopmentPlanforPublicHealthandPreventiveMedicine.