朱云程,王芳,劉麗,曽婷

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女性精神分裂癥患者垂體-甲狀腺軸和垂體-腎上腺軸功能研究

朱云程,王芳,劉麗,曽婷

目的探討女性精神分裂癥患者神經內分泌的病理生理及其與臨床癥狀的相關性。方法采用病例-對照研究方法將106例女性精神分裂癥急性期發(fā)作患者(精神分裂癥組)及40名性別、年齡相匹配的健康對照者(健康對照組)進行血液促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、甲狀腺激素(TT4)、促腎上腺皮質激素(ACTH)及皮質醇(COR)水平檢測和比較；分析患者神經內分泌與年齡、病程、陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分的關系。結果精神分裂癥組TSH[(2.71±1.98)mIU/L]、COR[(478.03±225.26)nmol/L]較健康對照組[(1.83±0.94)mIU/L、(365.83±92.52)nmol/L]顯著升高(t=3.613,3.816；P均<0.05)；患者的病程與甲狀腺激素水平呈正相關(r=0.211～0.305,P均<0.05)；PANSS的陰性癥狀分與TT3水平呈負相關(r=-0.389,P<0.05),與FT4水平呈正相關(r=0.363,P<0.05)；一般精神病理分與TT3、FT3水平呈負相關(r=-0.542，r=-0.426,P均<0.05),與COR水平呈正相關(r=0.477,P<0.05)。結論女性精神分裂癥急性期發(fā)作患者的甲狀腺激素水平降低,腎上腺激素水平升高；神經內分泌改變可能與疾病病程、精神癥狀相關。

精神分裂癥； 甲狀腺功能測驗； 腎上腺功能測驗； 神經內分泌

Abstract：Objective： To investigate the neuroendocrinal pathophysiology in female patients with schizophrenia and the correlation with clinical symptoms.Method：The present case-control study was processed to test the haemoconcentrations of thyroid stimulating hormone(TSH),triiodothyronine(TT3),thyroxin(TT4),free triiodothyronine(FT3),free thyroxin(FT4),adrenocoticotropic hormone( ACTH) and cortisol(COR) in a total of 106 female schizophrenia patients(study group) and 40 age,gender matched healthy controls(HC).The relationship between neuroendocrine and age,course,positive and negative symptoms scale(PANSS) were analyzed by Pearson's correlation analysis.Results：TSH[(2.71±1.98)mIU/Lvs.(1.83±0.94)mIU/L,t=3.613]and COR[(478.03±225.26)nmol/Lvs.(365.83±92.52)nmol/L,t=3.816]of study group were higher than HC with statisitical significance(allP<0.05).Psychiatric course showed positive correlations with thyroid hormones (r=0.211～0.305,allP<0.05).PANSS negative subscale and TT3 level showed negative correlation(r=-0.389,P<0.05) whiles FT4 level showed positive correlation(r=0.363,P<0.05).PANSS mental pathological subscale and TT3 and FT3 levels showed negative correlation(r=-0.542，r=-0.426;allP<0.05) whiles COR level showed positive correlation(r=0.477,P<0.05).Conclusion： The decreased level of thyroid hormone and the increased level of adrenal hormone indicated neuroendocrinal pathophysiology plays a different role in female patients with schizophrenia.Neuroendocrinal changes may be corelated with psychiatric course and mental symptoms.

Keywords： schizophrenia; thyroid function test; adrenal function test; neurosecretory system

神經內分泌功能變化和精神疾病發(fā)病機制的臨床研究結論缺乏一致性。下丘腦、垂體、腺體組成的一個完整的神經內分泌功能環(huán)路系統,調節(jié)相應的腺體激素分泌。任何能導致腺體功能的儲存、分泌、活性、旁路代謝的綜合改變的失調都會影響正常神經組織的功能,神經內分泌紊亂由此能產生典型的精神癥狀。下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPTA)與精神疾病發(fā)病期患者的情緒調節(jié)、整體認知功能改變顯著相關[1]；下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)與神經心理應激和神經組織活性的關系中同樣扮演重要角色[2]。HPTA與HPAA的神經內分泌參與并調節(jié)急性應激反應過程中情緒、情感以及認知行為[3]。HPTA系統研究[4]中發(fā)現,在排除藥物干擾的情況下,伴隨泌乳素升高；在庫欣病的亞組分析中發(fā)現,異位激素分泌ACTH綜合征的泌乳素濃度顯著低于垂體性皮質醇增多癥[5]；而庫欣病經過垂體ACTH腺瘤切除后易誘發(fā)甲狀腺功能亢進癥[6]。上述最新研究結果均提示精神癥狀的產生可能存在垂體功能的多軸改變。神經內分泌疾病的性別差異顯著,自身免疫系統學說認為女性性成熟后或產后的免疫改變以及生物遺傳學說X染色體的遺傳特征增加罹患甲狀腺疾病、腎上腺疾病的風險[7],HPTA與HPAA相對于下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)隨女性月經周期影響的干擾因素小。然而多數神經內分泌研究關注精神分裂癥的重點在藥物、病程、癥狀等影響因素,而未考慮性別差異而顯得結論模糊[8]?；谏鲜隼碚?經本中心倫理委員會同意授權,本研究設計時均采集垂體-甲狀腺軸和垂體-腎上腺軸疾病顯著具有差異的女性樣本的國際通用檢驗指標,排除性別因素的干擾并提高研究的敏感性。

1 對象和方法

1.1 對象 ①精神分裂癥組：為本院2014年1月至2015年6月住院的漢族女性患者106例,均符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標準,長期服用1種抗精神病藥并且1年內未更換藥物；年齡18～65歲,平均(49.1±11.6)歲；病程2～47年,平均(19.3±14.5)年；陽性與陰性癥狀量表(PANSS)總分(85.5±9.7)分,陽性癥狀分(22.5±5.2)分,陰性癥狀分(15.7±4.3)分,一般精神病性癥狀分(36.3±3.5)分。排除標準：曾經服用溴隱亭、甲狀腺激素、抗甲狀腺藥物、類固醇激素、胺碘酮、鋰鹽、精神活性物質；近兩周內使用過中樞興奮劑或抑制劑、肝藥酶誘導劑或抑制劑、利尿劑或藥物說明書內注明可能影響甲狀腺或腎上腺功能的藥物；中樞神經系統疾病史(如顱腦腫瘤、頭顱手術史、頭顱外傷史等)、各軸腺體疾病(甲狀腺疾病、腎上腺疾病、性腺疾病、垂體瘤)、共病其他精神病史。②健康對照組：同期面向社會募集的與精神分裂癥組年齡相匹配健康漢族女性40名,年齡18～65歲,平均(46.3±9.3)歲；均具有初中學歷并且表達能力正常。排除標準同精神分裂癥組。入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 神經內分泌指標檢測 入組者入組次日晨8：00采集靜脈血。采用羅氏Cobas e601、Modular e170型全自動電化學發(fā)光免疫分析系統進行電化學發(fā)光免疫測定,檢測血促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、甲狀腺激素(TT4)、促腎上腺皮質激素(ACTH)及皮質醇(COR)水平。分析系統標準參考值：TSH：0.27～4.20 mIU/L,FT3：2.8～7.1 pmol/L,FT4：12～22 pmol/L,TT3：1.3～3.1 nmol/L,TT4：66～181 nmol/L,ACTH：7.2～63.3 ng/L,COR：171～536 nmol/L。

1.2.2 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件,計量資料經正態(tài)分布及方差齊性檢驗,用均數±標準差表示；相關的聯系程度使用優(yōu)勢比(OR)；神經內分泌指標采用協方差分析(除TSH、COR外,年齡作為協變量)。TSH、COR不滿足方差齊性檢驗,故對照分析采用獨立樣本t檢驗矯正。研究組年齡、病程、PANSS評分及各因子與神經內分泌指標進行Pearson相關分析。檢驗水準α=0.05(雙側檢驗)。

2 結果

2.1 兩組神經內分泌指標檢驗結果比較(表1) 甲狀腺激素、腎上腺激素指標異常在精神分裂癥組和健康對照組的概率分別為22.6%、7.5%及26.4%、4.0%；OR=3.61、3.23。精神分裂癥組血TSH、COR水平顯著升高于健康對照組，TT3、TT4水平顯著低于健康對照組(P均<0.001)。

表1 兩組神經內分泌指標檢驗結果比較

2.3 精神分裂癥患者年齡、病程及PANSS癥狀評分與神經內分泌指標的相關分析(表2) 患者病程與TT3、TT4、FT3、FT4水平呈正相關(r=0.211～0.305,P均<0.05)；PANSS評分與COR水平呈正相關(r=0.549,P<0.05),陰性癥狀分與TT3水平呈負相關(r=-0.389,P<0.05)；與FT4水平呈正相關(r=0.363,P<0.05)；一般精神病理分與TT3、FT3水平呈負相關(r=-0.542，r=-0.426,P均<0.05)；與COR水平呈正相關(r=0.477,P<0.05)。

表2 患者年齡、病程及PANSS評分與神經內分泌指標的相關分析 (r值)

注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

3 討論

精神疾病可能同時改變甲狀腺和腎上腺功能,兩軸間存在相關[6]。但目前還未有根據性別分組的精神分裂癥發(fā)作期的神經內分泌激素水平參考范圍。本研究結果顯示女性患者的TT3、TT4水平與年齡無明顯相關,而與病程正相關,尤其是急性起病患者的外周甲狀腺激素水平與病程持續(xù)時間呈正相關。縱向研究[10]證實隨著病程遷延不愈,對甲狀腺激素產生長期而持久的改變。而患者的TT3、TT4水平均顯著低于健康對照組,因此負反饋增加了垂體的TSH分泌。Radhakrishnan等[11]對女性精神分裂癥的專項研究同樣發(fā)現TSH明顯升高,體內的自身調節(jié)啟動甲狀腺功能對疾病的代償從而減少癥狀的嚴重程度,符合經典的負反饋調節(jié)。

TT3、TT4和COR的外周分泌均可維持神經系統的興奮性,并增加機體的產熱協調相應的情感、情緒改變。本研究的COR急性期顯著升高符合傳統的生物醫(yī)學模式。然而腎上腺束狀帶細胞呈現脈沖式合成COR,所以分泌不僅受 ACTH 調控,而且受下丘腦分泌的血管加壓素等調控COR水平,分泌呈晝夜節(jié)律性波動,負反饋環(huán)路調控在急性期不能建立[12]。

經典的負反饋調節(jié)可解釋精神分裂癥TSH對甲狀腺激素的調節(jié),卻不能解釋研究組ACTH并未下降而COR卻升高的現象。原因可能為甲狀腺素的合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放過程較長,而且病程本身可產生長期而持久的改變形成環(huán)路調控TSH的分泌。負反饋調節(jié)不同,傳統的生物醫(yī)學模式理論認為,精神分裂癥的發(fā)生與甲狀腺、腎上腺激素水平應呈正相關,甲狀腺、腎上腺功能增強可以解釋急性應激狀態(tài)的生物學改變(促進新陳代謝、提高中樞及外周神經系統的興奮性)。上述兩種理論如果均不成立,按疾病一元論分析甲狀腺激素水平降低與腎上腺激素水平升高作為整體神經內分泌改變與精神疾病急性發(fā)作之間,其實質屬于兩種疾病,只是偶爾共病造成的誤判,或者解釋為多種神經內分泌激素的紊亂而綜合致病[13]。對其專項研究成果將來有望設定女性精神分裂癥患者的神經內分泌激素的參考范圍并能預測疾病的嚴重程度,而并非與正常人群共同使用的正常值參考范圍等同判斷。

考慮到精神分裂癥患者癥狀的多樣性特征,本研究分析PANSS評分與神經內分泌指標間的關系發(fā)現,①陽性癥狀分與各激素水平間沒有顯著聯系；提示長期患病即為一種應激狀態(tài),故即使急性興奮、激越期的激素水平波動性下降而趨于穩(wěn)定。②陰性癥狀分與TT3水平呈負相關,與FT4水平呈正相關；提示疾病的慢性衰退進程中,TT4轉化為TT3明顯減慢(生物學活性TT3約為TT4的10倍,約80%的TT3由TT4轉化),機體根據甲狀腺功能狀況對脫碘酶的活性進行動態(tài)調節(jié),不但間接提升了FT4濃度,而且TT3的轉化不足也使陰性癥狀加重。③一般精神病理評分與TT3水平呈負相關,與COR水平呈正相關；一般精神病例評分反映患者情感反應及部分認知功能,提示TT3的轉化不足不僅導致陰性癥狀加重,而且直接關系到情感反應及認知損害的嚴重程度,癥狀與G蛋白偶聯受體家族中的5羥色胺受體變異有確切關聯[14],應激狀態(tài)下,COR的升高與TT3的下降在情感反應及認知損害程度起到了協同作用。

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Studyofpituitary-thyroidaxisandpituitary-adrenalaxisfunctioninfemaleschizophrenics

ZHUYun-cheng,WANGFang,LIULi,ZENGTing.

ShanghaiChangningMentalHealthCenter,Shanghai200335,China

R749.3

A

1005-3220(2017)05-0323-04

2016-10-13

2017-05-19)

上海市長寧區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會課題(20164Y013)

200335 上海市長寧區(qū)精神衛(wèi)生中心(朱云程,劉麗,曽婷)；上海交通大學醫(yī)學院,上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心(王芳)

王芳,E-Mail：: wangfangpsychiatry@163.com