吳玉梅　施珍娟　張亮

摘 要：在最初材料方面選擇使用2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯，通過使用一鍋法達(dá)到在水解甲醛的同時(shí)保護(hù)氨基的目的，之后與最初材料縮合反應(yīng)產(chǎn)生中間體，最后將中間體與N-羥乙基哌嗪、4，6-二氯-2-甲基嘧啶依次發(fā)生反應(yīng)獲得達(dá)沙替尼。通過41.5%的總收率可知，該方法在減少了成本投資的同時(shí)大大提高了反應(yīng)收率，提高了工業(yè)化生產(chǎn)發(fā)展的速度。

關(guān)鍵詞：達(dá)沙替尼；合成工藝；優(yōu)化改進(jìn)

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2017.20.255

1 前言

達(dá)沙替尼（dasatinib）在市場上商品名被稱為Sprcel，屬于一種口服酪氨酸激酶抑制劑。該商品可對相應(yīng)的抑制酶產(chǎn)生靶向作用從而抑制患者體內(nèi)白血細(xì)胞異常增殖，可取得較好治療慢性髓細(xì)胞白血病的效果[1]。現(xiàn)被報(bào)道合成達(dá)沙替尼的方法主要有：1）首先用二叔丁酯對原料即2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯進(jìn)行氨基保護(hù)，再對原料進(jìn)行水解獲得2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸3，再進(jìn)行酰氯化后再與2-氯-6-甲基苯胺7進(jìn)行取代反應(yīng)產(chǎn)生4，脫去保護(hù)后再與4，6-二氯-2-甲基嘧啶8及N-羥乙基哌嗪9進(jìn)行取代反應(yīng)，獲得達(dá)沙替尼的一水合物1[2]；2）將7與（E）-3-乙氧基丙烯酰氯進(jìn)行反應(yīng)獲得乙氧基丙烯酰胺，再通過環(huán)合噻唑環(huán)取得5，最后依次與8、9發(fā)生親核取代反應(yīng)獲得達(dá)沙替尼1，收率可達(dá)50%；

第一種方法雖然操作較為簡單，但總收率水平較低。第二種方法操作較復(fù)雜，具有一定的危險(xiǎn)性。筆者在方法一的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化即可通過“直接?；鲍@得達(dá)沙替尼：首先選用2-氨基噻唑-3-甲酸甲酯2通過一鍋法達(dá)到保護(hù)氨基的同時(shí)進(jìn)行酯水解反應(yīng)產(chǎn)3，最后與7進(jìn)行直接縮合獲得4，脫去保護(hù)后再與8、9進(jìn)行取代反應(yīng)，獲得達(dá)沙替尼的一水合物1。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器及試劑

儀器：RY-1熔點(diǎn)儀、ZFQ-85A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、Ac-80型核磁共振儀、Hewlett-Packard型質(zhì)譜儀。

試劑：2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯（工業(yè)級）；其它試劑均為AR。

2.2 實(shí)驗(yàn)步驟

2.2.1 2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸的生產(chǎn)制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下將0.316mol的2-氨基噻唑-3-甲酸甲酯（50g）、0.032mol4-二甲基氨基吡啶（3.85g）作為溶質(zhì)加入到150毫升的無水四氫呋喃中，之后向其中逐滴加入0.475mol的二碳酸二叔丁酯（117.3g），將溫度控制在30℃進(jìn)行24小時(shí)的反應(yīng)，之后加入212ml的24%的NaoH進(jìn)行反應(yīng)。最后向反應(yīng)液中加入二氯甲烷進(jìn)行萃洗，滴入適量的Hcl調(diào)節(jié)溶液至弱酸性，可見有黃褐色固體析出。經(jīng)過抽濾、烘干最后的固體有55.8g，收率達(dá)到了72.3%。

2.2.2 白色中間固體4的生產(chǎn)制備

取0.225mol的中間體3作為溶質(zhì)加入到550毫升的二氯甲烷中，后以較慢的速度將0.248mol的二氯化磷酸苯酯、0.270mol的2-氯6-甲基苯胺加入其中，將反應(yīng)溫度控制在-5～0℃之間，之后加入0.677mol的N，N-二異丙基乙胺，溫度上升到25℃進(jìn)行14小時(shí)的反應(yīng)。將反應(yīng)溶液進(jìn)行減壓濃縮后加入375ml的水和175ml的石油醚，攪拌30分鐘后進(jìn)行抽濾、淋洗、烘干后添加甲醇進(jìn)行精制最終得白色固體4為66.76g，收率達(dá)到80.6%。MS-EI（m/Z）：[M+H]+，382。1HNMR（DMSO-d6），δ：1.49（s，9H），2.21（s，3H），7.20～7.28（m，2H），7.37（dd，J=7.63、2.03Hz，1H），8.13（S，1H），9.51（s，1H），11.74（s，1H）。

2.2.3 白色中間體5的生產(chǎn)制備

取0.180mol的中間體4作為溶質(zhì)加入到330毫升的二氯甲烷中，溫度控制在10℃，后以較慢的速度將1.878mol的三氟乙酸加入其中，將反應(yīng)溫度控制在30℃進(jìn)行15小時(shí)的反應(yīng)，后加入350g的冰水進(jìn)行一段時(shí)間的攪拌并滴加NaoH將溶液pH值調(diào)到8。取500毫升的乙酸乙酯對溶液進(jìn)行兩次萃取，等到有機(jī)相合并后對其進(jìn)行減壓濃縮，加入200毫升的乙醚對獲得物進(jìn)行30分鐘的析晶，在抽濾干燥后最終的道德白色中間固體5重量為44.6g，收率達(dá)到了93.0%。MS-EI（m/Z）：267[M]+，232，225，141，127。1HNMR（DMSO-d6），δ：2.21（s，3H，CH3）7.22～7.28（m，2H，aromatic），7.38（d，lH，J=7.4Hz，aromatic），7.63（s，2H，NH2），7.88（s，1H，CH，thiazole），9.65（s，1H，NH）。

2.2.4 黃色中間體6的生產(chǎn)制備

將0.168mol的白色中間體5作為溶質(zhì)加入到450毫升的四氫呋喃中進(jìn)行溶解，后以較慢的速度向反應(yīng)液中加入0.202mol的4，6-二氯-2-甲基嘧啶、0.586mol的叔丁醇鈉，將反應(yīng)控制在10℃以下進(jìn)行3小時(shí)的攪拌，加入Hcl將溶液pH值調(diào)到6，利用低溫養(yǎng)晶、抽濾烘干最終得到黃色中間固體6為56.77g，收率可達(dá)到90%。MS-EI（m/Z）：394[M+H]+、416[M+Na]+。1HNMR（DMSO-d6），δ：2.26（s，3H，CH3），2.59（s，3H，CH3），6.97（s，1H，CH，pyrim-idne），7.27～7.30（m，2H，aromatic），7.43（d，1H，J=7.4Hz，aromatic），8.32（s，1H，CH，thiazole），10.01（s，1H，NH），12.22（s，1H，NH）。

3 討論

優(yōu)化的工藝中選用的起始原料價(jià)格相對較低，較少了成本的使用。采用的一鍋法不僅可以減少反應(yīng)的過程，還可大大提高最后的總收率。此外，在與2-氯-6-甲基苯胺進(jìn)行對接的過程中，羧基與氨基相混合，通過縮合試劑，獲得的中間體不需分離可直接進(jìn)行反應(yīng)。在提高生產(chǎn)效率的同時(shí)也減少了一些可能副反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉永東，車曉明，閔濤，張峰，薛峪泉.一種高純度的達(dá)沙替尼無水物的制備方法；CN，103408542[P].2013-11-27.

[2]譚桂林，黃本東.達(dá)沙替尼的合成工藝優(yōu)化研究[J].精細(xì)化工中間體，2016（05）：18-21+24.

[3]張如意，鄭騰飛，胡春弟，周得晟.抗腫瘤藥達(dá)沙替尼的合成進(jìn)展[J].廣東化工，2015，42（15）：57.endprint