梁健球 白書昌 吳劍弟 李琛 夏張青 王玉燕 歐小敏 蹇祥玉 羅健文

烏司他汀對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后慢血流或無復流現(xiàn)象的影響

梁健球 白書昌 吳劍弟 李琛 夏張青 王玉燕 歐小敏 蹇祥玉 羅健文

目的 探討烏司他汀對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后對梗死相關血管慢血流或無復流的影響。方法 入選符合條件的STEMI患者180例，分為兩組：常規(guī)PCI組100例，采用PCI治療方式；烏司他?。玃CI組80例，在PCI方式上加用烏司他汀。比較兩組患者的血清炎癥因子白介素-6、白介素-10、超氧化物歧化酶水平及梗死相關動脈TIMI血流分級（TFG）、TIMI心肌灌注分級（TMPG）、術后超聲心動圖結果及臨床預后情況。結果 烏司他汀＋PCI組術后白介素-6與常規(guī)PCI組比較，顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后白介素-10、超氧化物歧化酶與常規(guī)PCI組比較，顯著上升，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。術后烏司他?。玃CI組TFG 0～ Ⅰ級（5.0%比18.0%，P=0.016），TFG Ⅱ～Ⅲ級（95.0%比82.0%，P=0.028），TMPG 0～1級（7.5%比20.0%，P=0.024），TMPG 2～3級（92.5%比80.0%，P=0.002）患者比例較常規(guī)PCI組均有顯著變化。術后烏司他汀+PCI組左心室舒張末期內(nèi)徑［（50.4±4.6）mm比（54.6±5.2）mm，P=0.046］，左心室射血分數(shù)［（62.2±9.8）%比（58.4±10.2）%，P=0.048）］與常規(guī)PCI組比較，均有顯著變化。烏司他?。玃CI組主要不良心血管事件（MACE）在住院期間（1.2%比5.0%，P=0.038）、1個月（1.2%比3.0%，P=0.046）以及6個月（3.8%比12.0%，P=0.018）發(fā)生率均較常規(guī)PCI組顯著降低。 結論 與常規(guī)PCI組相比，烏司他汀+PCI組相關梗死血管的慢血流或無復流發(fā)生率低，心功能改善較好，MACE發(fā)生率低。

烏司他?。?急性心肌梗死； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； 無復流； 心肌灌注

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elavation myocardial infarction，STEMI）早期灌注治療，尤其是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），可挽救瀕死心肌，改善心肌缺血，從而改善患者心功能。然而，STEMI患者行急診PCI使冠狀動脈再開通后仍有10%～30%患者發(fā)生無復流（no-relow）或慢血流（slow-f l ow），以致心肌梗死后的心肌組織不能實現(xiàn)有效灌注，嚴重影響患者預后，明顯增加了主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率。相反，充分持續(xù)地開通梗死相關血管（IRA）可以持續(xù)改善心肌供血，搶救瀕死心肌，防止左心室重構改善心功能，降低死亡率[1]。

針對慢血流或無復流現(xiàn)象進行他汀類藥物干預，應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、硝普鈉、維拉帕米、腺苷藥物，試圖改善冠狀動脈的微血栓狀態(tài)，均取得一定療效。但慢血流或無復流的發(fā)生機制是多樣的，炎癥反應也是其重要原因[2]。本研究旨在探討STEMI患者行急診PCI時，應用烏司他汀改善心肌灌注，減少炎癥反應，從而降低慢血流或無復流的發(fā)生率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2011年5月至2013年5月入住佛山市第二人民醫(yī)院（發(fā)病12 h內(nèi)）STEMI患者180例，其中男108例，女72例，平均年齡（61.3±10.6）歲。入選患者標準及治療均按照中華醫(yī)學會心血管病學分會2010年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[3]。入選標準：年齡＞18歲；STEMI患者發(fā)病時間≤12 h，成功行PCI（PCI成功標準：TIMI血流達Ⅲ級及以上，殘余狹窄小于10%）。排除標準：嚴重肝、腎功能不全；不耐受PCI術；限制生命的非心源性疾?。ㄈ缤砥谀[瘤等）。

1.2 研究方法

患者均行急診PCI，只干預IRA。PCI術后在適當體位用足夠長時間造影以評估相關血管TIMI血流狀況。常規(guī)PCI組100例，術前患者均給予負荷劑量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg及他汀類調(diào)脂藥物；烏司他汀+PCI組80例，在對照組的基礎上加用烏司他汀，PCI術前30 min及術中分別給予烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H19990134）30萬U靜脈滴注，連續(xù)3 d。術后所有患者按照中華醫(yī)學會心血管病學分會2010年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[3]給予冠心病二級預防治療。所有患者于術前（靜脈滴注烏司他汀前），術后2 h、24 h、48 h、72 h抽取外周靜脈血，離心，血清備檢。備檢樣品用于檢測血清白介素-6、白介素-10及超氧化物歧化酶水平等炎癥指標。本研究已獲得我院倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.3 觀察指標

（1）心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[2]分 級（TFG）：0 級，冠狀動脈閉塞以遠無前向血流；Ⅰ級，對比劑可以通過閉塞部位，但不能使整個遠程血管完全充盈；Ⅱ級，對比劑可以通過閉塞部位，并充盈遠程血管床，但與沒有閉塞的其他血管比較，閉塞病變遠程血管床造影充盈和（或）排空的進度較慢；Ⅲ級，閉塞遠程的前向血流與近端血管床的充盈進度一致，同時病變血管床的對比劑排空速度與非病變段或其他血管的排空速度一樣。（2）TIMI心肌灌注分級（TIMI myocardial perfusion，TMPG）：利用對比劑在心肌微循環(huán)充盈和排空的進度來評估微循環(huán)水平的灌注狀態(tài)。TMPG分級標準如下：0級，無心肌充盈顯影，也無排空；1級，心肌充盈及排空緩慢直到下一次造影時（約30 s）對比劑仍然滯留；2級，心肌充盈顯影和排空較緩慢，對比劑滯留時間較長（＞3個心動周期）；3級，心肌充盈顯影和排空均正常。按心肌灌注評價指標：心外膜冠狀動脈閉塞經(jīng)PCI干預已經(jīng)獲得了正常的開通但由于微循環(huán)水平血流仍不能完全恢復，令缺血心肌組織無有效灌注，表現(xiàn)出冠狀動脈血流緩慢，慢血流指TIMI血流≤Ⅱ級，未達Ⅲ級；無復流指TIMI血流＜Ⅰ級或0級。（3）超聲心動圖檢查：STEMI患者急診PCI術后1周行超聲心動圖檢查，觀察左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室短軸縮短率（LVFS）及左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）等指標；超聲心動圖為Phillips5500，應用Simpson法測量。（4）主要不良心血管事件（MACE，包括心源性死亡、再次心肌梗死、再發(fā)心絞痛、繼發(fā)性心力衰竭）：指住院期間和術后6個月所發(fā)生的MACE，以發(fā)生例數(shù)為統(tǒng)計數(shù)量。1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行處理。計量資料以±s表示，組間比較t檢驗。計數(shù)資料以百分比率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床基本情況比較（表1）

兩組患者年齡、體質(zhì)量、危險因素、二級用藥、病變血管、干預的靶血管及干預的方法等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），兩組患者具有可比性。

2.2 兩組患者血清關系炎癥因子及氧化應激因子PCI術前、術后比較

烏司他?。玃CI組術后白介素-6與常規(guī)PCI組比較，顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后白介素-10、超氧化物歧化酶與常規(guī)PCI組比較，顯著上升，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表2）。

2.3 兩組患者TFG及TMPG術前、后比較

術后烏司他汀＋PCI組TFG 0～Ⅰ級（5.0%比18.0%，P=0.016），TFG Ⅱ ～Ⅲ 級（95.0%比 82.0%，P=0.028），TMPG 0～1 級（7.5% 比 20.0%，P=0.024），TMPG 2～3級（92.5%比80.0%，P=0.002）較常規(guī)PCI組均有顯著變化（表3）。

2.4 兩組患者術后心功能比較

烏司他汀＋PCI組術后LVEDD［（50.4±4.6）mm比（54.6±5.2）mm，P=0.046］，LVEF［（62.2±9.8）%比（58.4±10.2）%，P=0.048）］與常規(guī)PCI組比較，均有顯著變化（表4）。

2.5 兩組患者MACE發(fā)生率比較

烏司他?。玃CI組MACE發(fā)生率在住院期間（1.2% 比 5.0%，P=0.038）、1個 月（1.2% 比 3.0%，P=0.046）以及6個月（3.8%比12.0%，P=0.018）較常規(guī)PCI組顯著降低（表5）。

3 討論

急性心肌梗死行急診PCI是心肌灌注治療最有效的方法之一，尤其是對STEMI患者療效顯著[4]。2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》急診PCI（Ⅰa級）推薦[5]。但急診PCI術中、術后出現(xiàn)慢血流或無復流現(xiàn)象明顯影響患者預后，仍有一定的死亡率。Gibson等[6]研究發(fā)現(xiàn)TMPG 0～1級死亡率高達6.2%。減少PCI術中的慢血流或無復流現(xiàn)象，實現(xiàn)心肌充分灌注是急診PCI術中的重要策略。

STEMI患者行急診PCI術中防止慢血流或無復流現(xiàn)象，目前主要針對血管痙攣、微小血栓、斑塊、碎片等所致的微循環(huán)灌注不良所采取的措施，如應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑及冠狀動脈血栓抽吸等。而由于IRA PCI術中發(fā)生慢血流或無復流現(xiàn)象與炎癥反應關系密切，Braunersreuther等[7]認為心肌缺血再灌注損傷致中性粒細胞升高，聚集于心肌微血管栓塞及炎癥反應是造成慢血流或無復流的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)外周血管的白細胞計數(shù)是慢血流或無復流的獨立危險因素，同時經(jīng)過抗炎治療可以降低白細胞計數(shù)，降低慢血流或無復流發(fā)生率[2]。本研究通過應用烏司他汀降低血清白介素-6、升高白介素-10及超氧化物歧化酶水平等抗炎、抗氧化及穩(wěn)定溶酶體等作用。許建強等[8]研究烏司他汀對心肌缺血再灌注損傷患者的保護作用時，發(fā)現(xiàn)在STEMI患者行急診PCI術后予以靜脈滴注烏司他汀能明顯抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減少炎癥因子對心肌缺血再灌注的損傷，同時，減少心肌微血管的損傷，保護微循環(huán)功能。

本研究采用了烏司他汀對PCI術后冠狀動脈及心肌灌注分析，評估其慢血流或無復流影響。TFG提示冠狀動脈再通水平，烏司他汀＋PCI組與常規(guī)PCI組比較，術前差異無統(tǒng)計學意義，而術后烏司他汀＋PCI組慢血流或無復流現(xiàn)象發(fā)生率較常規(guī)PCI組明顯減少。TMPG評價心肌灌注水平同樣顯示應用烏司他?。玃CI組發(fā)生慢血流或無復流現(xiàn)象亦明顯低于常規(guī)PCI組。因此，對于STEMI患者行急診PCI不僅要使IRA TIMI血流達到Ⅲ級，而且心肌灌注水平亦要達到完全灌注，應用烏司他汀有較好療效。李琛等[9]研究烏司他汀對急性心肌梗死PCI再灌注的心肌保護，同樣發(fā)現(xiàn)烏司他汀通過顯著減少細胞炎癥因子及炎癥介質(zhì)的釋放減少了再灌注心肌損傷，減少慢血流或無復流及心律失常等現(xiàn)象的發(fā)生。

表1 兩組患者臨床基本情況比較

心功能是STEMI預后的獨立危險因素，慢血流或無復流與術后心功能有著明顯相關性[9]。本研究通過比較烏司他?。玃CI組與常規(guī)PCI組超聲心動圖的結果，顯示術前應用烏司他汀的急診PCI患者LVEDD、LVEF有顯著改善。烏司他汀通過抑制多項蛋白的活性，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減少蛋白酶對心肌損傷，炎癥因子水平與缺血后心功能有相關性[10]。

本研究對兩組患者住院期間，出院1個月及6個月烏司他?。玃CI組MACE發(fā)生率較常規(guī)PCI組顯著下降。Akpek等[11]認為STEMI患者再灌注治療過程中出現(xiàn)慢血流或無復流現(xiàn)象，其后出現(xiàn)的MACE發(fā)生率顯著提高。

STEMI患者行PCI再灌注治療，通過靜脈滴注烏司他汀減少冠狀動脈炎癥反應，穩(wěn)定心肌及溶酶體水平等減少冠狀動脈慢血流或無復流發(fā)生率，改善PCI患者的心功能，降低即刻及長期MACE發(fā)生率及死亡率。本研究為單中心，樣本量較少，存在一定的局限性，有待進一步研究證實。

表2 兩組患者血清關系炎癥因子及氧化應激因子水平比較（ ±s）

表2 兩組患者血清關系炎癥因子及氧化應激因子水平比較（ ±s）

注：PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

項目 常規(guī)PCI組（100例）烏司他汀+PCI組（80例） P值白介素-6（pg/m）術前 3.31 ±0.31 3.28±0.39 0.859術后2 h 4.36±0.43 4.00±0.40 0.035術后24 h 4.62±0.46 3.82±0.41 0.027術后48 h 4.76±0.45 3.66±0.38 0.018術后72 h 4.88±0.48 3.52±0.36 0.015白介素-10（pg/m）術前 15.72±1.52 15.58±1.48 0.815術后2 h 11.48±1.14 14.42±1.62 0.042術后24 h 10.11±1.01 14.02±1.48 0.035術后48 h 8.85±0.89 13.06±1.08 0.032術后72 h 8.80±0.80 12.75±0.98 0.025超氧化物歧化酶（μ/m）術前 52.52±7.88 53.12±8.05 0.689術后2 h 46.08±6.62 54.72±9.80 0.038術后24 h 43.72±6.04 53.01±8.52 0.035術后48 h 38.85±5.68 49.66±7.42 0.029術后72 h 36.24±5.01 45.59±6.86 0.031

表3 兩組冠狀動脈灌注及心肌灌注情況比較［例（%）］

表4 兩組術后超聲心動圖結果比較（±s）

表4 兩組術后超聲心動圖結果比較（±s）

注：PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；LVEF，左心室射血分數(shù)；LVEDD，左心室舒張末期內(nèi)徑；LVESD，左心室收縮末期內(nèi)徑；LVSF，左心室短軸縮短率

項目 常規(guī)PCI組（100例） 烏司他汀+PCI組（80例） P值LVEDD（mm） 54.6± 5.2 50.4±4.6 0.046 LVESD（mm） 34.8± 4.8 31.6±5.1 0.052 LVEF（%） 58.4±10.2 62.2±9.8 0.048 LVFS（%） 26.3± 5.6 28.3±4.6 0.061

表5 兩組患者MACE發(fā)生率比較［例（%）］

［1］Assali AR，Sdringola S，Ghani M，et al.Intracoronary adenosine administered during percutaneous intervention in acute myocardial infarction and reduction in the incidence of "no ref l ow" phenomenon.Catheter Cardiovasc Interv，2000，51（1）：27-31.

［2］張北玉，劉燦君，孔爽，等。瑞舒伐他汀早期干預治療對急性心肌梗死患者行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中冠狀動脈血流的影響.中國循環(huán)雜志，2013，28（4）：32-35.

［3］中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南.中華心血管病雜志，2010，38（8）：675-690.

［4］Widimsky P，Wijns W，F(xiàn)ajadet J，et al.Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe：description of the current situation in 30 countries. Eur Heart J，2010 ，31（8）：943-957.

［5］中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南.中華心血管病雜志，2015，43（5）：380-393.

［6］Gibson CM，Cannon CP，Murphy SA，et al.Relationship of TIMI myocardial perfusion grade to mortality after administration of thrombolytic drugs.Circulation，2000，101（2）：125-130.

［7］Braunersreuther V，Jaquet V. Reactive oxygen species in myocardial reperfusion injury: from physiopathology to therapeutic approaches.Curr Pharm Biotechnol，2012，13（1）：97-114.

［8］許建強，梁健球，袁滿娟，等.烏司他汀對心肌缺血-再灌注損傷患者炎癥抑制作用的影響.實用醫(yī)學雜志.2013，29（20）：3406-3408.

［9］李琛，梁健球，許建強，等.烏司他丁對急性心肌梗死行急診冠狀動脈介入治療后再灌注性心律失常的保護作用.中國循環(huán)雜志.2013，28（4）：258-261.

［10］Shin IW，Jang IS，Lee SM，et al. Myocardial protective effect by ulinastatin via an anti-inflammatory response after regional ischemia/reperfusion injury in an in vivo rat heart model.Korean J Anesthesiol，2011，61（6）：499-505.

［11］Akpek M，Kaya MG，Lam YY，et al. Relation of neutrophil/lymphocyte ratio to coronary flow to in-hospital major adverse cardiac events in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention.Am J Cardiol，2012，110（5）：621-627.

Effects of ulinastatin slow fl ow and no ref l ow phenomenon during emergency percutaneous coronary artery intervention

LIANG Jian-qiu，BAI Shu-chang，WU Jian-di，LI Chen，XIA Zhang-qing，WANG Yu-yan，OU Xiao-min，JIAN Xiang-yu，LUO Jian-wen. Department of Cardiology，The Second People’s Hospital of Foshan，F(xiàn)oshan 528000，China

Objective To study the effect of ulinastatin on no ref l ow or slow fl ow in the infarct related artery in patient with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing emergency percutaneous coronary interventional therapy (PCI).Methods 180 STEMI patients were divided into the control group (n=100) and the ulinastatin treatment group (n=80).The control group received conventional PCI treatment and the treatment group received conventional PCI treatment plus ulinastatin. The level of serum inflammatory factors IL-6，IL-10，superoxide converting enzyme，the infarct related coronary artery reperfusion TIMI flow grade (TFG) and myocardial perfusion grade (TMPG)，the results of postoperative cardiac ultrasound examination and clinical outcomes were compared between the two groups.Results Compared with the control group，the level of IL-6 was decreased，while the levelsof IL-10 and superoxide converting enzyme were increased significantly in the ulinastatin treatment group(P＜0.05).The TFG and TMPG of the infarct related vessels were increased significantly in the ulinastatin treatment group. The left ventricular end diastolic diameter［（54.6 ± 5.2 mm vs. （50.4±4.6）mm，P=0.046）］and left ventricular ejection fraction ［（58.4±10.2） % vs. (62.2±9.8) %P=0.048］showed statistical difference between the two groups.Compared to the control，the major cardiovascular event rate of the treatment group during hospitalization (1% vs. 5%,P=0.038), after one month (1.2% vs.3%，P=0.046) and 6 months (3% vs 12%，P=0.018) were all signif i cantly lower .There was no signif i cant difference in mortality between the 2 groups.Conclusion Ulinastatin may lower the incidence of no fl ow and slow fl ow after emergency PCI，improve heart function and the lower the rates of MACE.

Ulinastatin；Acute myocardial infarction；Percutaneous coronary intervention；No ref l ow；Myocardial perfusion.

R541.4

2017-01-25）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 09. 009

廣東省心血管用藥研究基金（2011×32）；中國醫(yī)師協(xié)會陽光心血管研究基金（SCRFCMDA201234）；廣東省自然科學基金（S2012010008207）；佛山市醫(yī)學重點?？祈椖浚‵SZDZK135027）；佛山市醫(yī)學省級重點?？婆嘤椖浚‵spy3-2015020）

528000 廣東佛山，佛山市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科（梁健球、白書昌、吳劍弟、李琛、夏張青、王玉燕、歐小敏、蹇祥玉）；廣東省南海區(qū)第四人民醫(yī)院心內(nèi)科（羅健文）