劉少鵬+許冉冉

摘 要：二甲雙胍（Metformin）用于臨床治療2型糖尿病，以其出色的降糖效果備受推崇，成為各大國際糖尿病治療指南推薦的2型糖尿病一線口服藥。20世紀(jì)初蘇格蘭研究員Evans等首先發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低2型糖尿病患者罹患多種惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)率，由于其作為抗癌劑的潛力及其低成本，二甲雙胍得到了廣泛的研究興趣。國外多項(xiàng)大宗流行病學(xué)研究證實(shí)，二甲雙胍除降糖作用外還有降低糖尿病患者的癌癥發(fā)病率。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍的抗癌機(jī)制可能與各種通路有關(guān)，如作用AMPK信號(hào)通路、抑制mTOR通路、抑制胰島素樣生長因子（IGFs）及作用腫瘤干細(xì)胞等。本綜述將從細(xì)胞代謝和通路角度總結(jié)和探討二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制。

關(guān)鍵詞：二級(jí)雙胍 抗癌 通路

近年我國結(jié)腸癌發(fā)病率、檢出率呈上升趨勢，與國人的飲食、生活習(xí)慣的改變有關(guān)。2型糖尿病是一種內(nèi)分泌疾病，以對(duì)胰島素的組織反應(yīng)性降低為主要特點(diǎn)，稱之為胰島素抵抗。2型糖尿病和癌癥是影響全球健康的常見疾病，大宗流行病學(xué)研究表明，糖尿病患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。2型糖尿病患者致癌癥的危險(xiǎn)因素，如肥胖，飲食，酒精消費(fèi)和吸煙等。另外，2型糖尿病可能通對(duì)高胰島素血癥，高血糖癥和慢性炎癥影響致癌作用。二甲雙胍問世于1957年，且一直以降糖藥“身份示人”，二甲雙胍廣泛使用的治療2型糖尿病，療效得到廣泛認(rèn)可。二甲雙胍的降糖作用主要表現(xiàn)為抑制肝臟中的葡萄糖產(chǎn)生，同時(shí)增加外周組織的胰島素敏感性，致使骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖攝取和消耗升高。二甲雙胍的降糖作用的關(guān)鍵分子是AMP激活蛋白激酶（AMPK），AMPK一種調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝的絲氨酸-蘇氨酸激酶?；罨腁MPK損害了蛋白質(zhì)，脂肪酸和膽固醇的總體合成，但增加了脂肪酸的使用。

最近10年的二甲雙胍抗癌的薈萃分析及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以抑制肝癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等腫瘤細(xì)胞的增殖。有研究者通過一系列體內(nèi)和體外研究來試圖證明二甲雙胍此種作用的可能機(jī)理，主要包括對(duì)細(xì)胞周期和分子通路機(jī)制兩大方面的研究。初步的研究顯示，二甲雙胍可通過使細(xì)胞周期停滯和通過激活細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞凋亡，存在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。二甲雙胍抗癌機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：作用AMPK信號(hào)通路、抑制mTOR通路、抑制胰島素樣生長因子（IGFs）通路及影響細(xì)胞周期等[1]。

一、二甲雙激活A(yù)MPK信號(hào)通路

AMPK，一種調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝的絲氨酸-蘇氨酸激酶，可以增加AMP/ATP比值而激活。AMPK信號(hào)傳導(dǎo)是一種進(jìn)化保留途徑，在細(xì)胞和全身水平的穩(wěn)態(tài)能量生物反應(yīng)過程中都啟到重要作用。二甲雙胍可以通過AMPK活化，抑制合成、促進(jìn)代謝，從而改變機(jī)體能量代謝。然而AMPK作為代謝介質(zhì)，影響機(jī)體動(dòng)力學(xué)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。AMPK信號(hào)傳導(dǎo)的激活還可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的生成，是腫瘤細(xì)胞停滯在G1期，從而是前列腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膀胱癌細(xì)胞的增殖得到抑制。

二、二甲雙胍抑制mTOR通路

雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，mTOR），長度為289 kDa的絲氨酸/蘇氨酸的保守蛋白激酶，普遍存在于鋪路動(dòng)物。mTOR是細(xì)胞信號(hào)機(jī)代謝的一個(gè)聯(lián)級(jí)紐帶，2型糖尿病及腫瘤的生長都與該通路有關(guān)。有關(guān)流行病學(xué)研究表明，二甲雙胍與2型糖尿病患者中的使用與癌癥發(fā)病率和癌癥相關(guān)死亡相關(guān)，但對(duì)其作用機(jī)制尚未完全闡明。王濤、黃仕靈[2]分別通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以通過抑制mTOR通路，間接抑制4EBP1、S6K1蛋白表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到抑制人食管癌、結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及促進(jìn)其凋亡。也有相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可以通過AMPK抑制mTOR通路，可能導(dǎo)致癌癥代謝重新編程、糖酵解代謝紊亂，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)肝癌、乳腺癌的抑制作用。

三、二甲雙胍抑制IGFs通路

2型糖尿病的胰島素抵抗，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生幾率。胰島素和IGFs在機(jī)體的能量代謝和生長過程中啟到關(guān)鍵作用。二甲雙胍可以降低IGFs的分泌，從而影響機(jī)體對(duì)能量的攝取。與此同時(shí)，二甲雙胍可以通過減少IGFs還能影響細(xì)胞的增殖。國外薈萃分析、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究顯示，二甲雙胍可以抑制IGFs通路，對(duì)2型糖尿病合并結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤具有抑制增殖及改善預(yù)后的作用。

四、二甲雙胍對(duì)腫瘤細(xì)胞其他抑制途徑

通過閱讀國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)除了以上途徑二甲雙胍對(duì)2型糖尿病合并腫瘤的抑制作用，還有其他途徑，如二甲雙胍可以靶向影響腫瘤干細(xì)胞、抑制NF-KB通路及抑制HER-2通路等。朱智峰[3]等人的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)表明，二甲雙胍可以活化AMPK通路、影響凋亡蛋白（Cyclin D1、p53、 Caspase9、BCL-2等）表達(dá)比例，減少機(jī)體對(duì)糖水平及促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗結(jié)腸癌細(xì)胞的作用。孟祥潮等學(xué)者通過體外二甲雙胍作用乳腺癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過沉默ADAM17基因表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。楊柳等人通過對(duì)人胰腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為影響的體外細(xì)胞學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以抑制人胰腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡及侵襲，其機(jī)制是阻滯胰腺癌細(xì)胞周期和抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)。

總結(jié)與展望

總結(jié) 2型糖尿病患者機(jī)體高糖、胰島素抵抗，增加了腫瘤發(fā)生幾率。甲雙胍是治療2型糖尿病的理想藥物。它可以改善胰島素抵抗和血糖控制，并可以安全地與其他類型的抗糖尿病藥物結(jié)合。其主要作用是通過制抑制肝葡萄糖產(chǎn)生；然而，它也提高了外周組織的胰島素敏感性。相關(guān)臨床研究表明，二甲雙胍與其他口服糖尿病治療或安慰劑相比降低高糖尿病患者患腫瘤的發(fā)病率。國外臨床2型糖尿病人體試驗(yàn)表明，二甲雙胍具有良好的安全性，且成本非常低，因此在臨床實(shí)踐中容易獲得，在正常血糖水平的受試者中具有良好的耐受性。但目前還沒有大宗的二甲雙胍抗癌的臨床試驗(yàn)，二甲雙胍的抗癌路還很長。二甲雙胍體外抗腫瘤的作用得到了許多學(xué)者證實(shí)，其抗腫瘤包括肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌等等。二甲雙胍抗癌的機(jī)制研究也很多，大體有二甲雙胍作用AMPK信號(hào)通路、抑制mTOR通路、抑制胰島素樣生長因子（IGFs）通路、影響細(xì)胞周期及影響其他凋亡蛋白等途徑。綜上所述，二甲雙胍對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用。

展望

2型糖尿病患者罹患腫瘤的幾率增加，可能與機(jī)體的高糖環(huán)境有關(guān)。作為理想控制血糖的口服藥二甲雙胍，可以有效控制血糖，減少2型糖尿病患者罹患腫瘤的幾率。體外和流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，二甲雙胍對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。二甲雙胍的抗癌作用為腫瘤患者提供了新的化療方案。但同樣存在以下幾個(gè)問題：①二甲雙胍的抗癌作用沒有遠(yuǎn)期的流行病調(diào)查證實(shí)；②二甲雙胍抗癌的具體機(jī)制未能完全證實(shí)；③二甲雙胍運(yùn)用到臨床抗腫瘤的具體劑量、副作用及安全性等問題有待考驗(yàn)。雖然二甲雙胍運(yùn)用到臨床存在以上三個(gè)問題，但其降低2型糖尿病罹患腫瘤的幾率、抗癌作用已經(jīng)成為腫瘤研究的新星。隨著人們對(duì)二甲雙胍抗癌作用的研究，其機(jī)制會(huì)更加明確，可能成為抗腫瘤藥物的又一“明星”。同時(shí)，二甲雙胍以其低廉的價(jià)格、優(yōu)異的控糖效果，可以作為一種常規(guī)抗癌藥物，惠及2型糖尿病、腫瘤患者。

參考文獻(xiàn)：

[1]Siegel R， Naishadham D， Jemal A. Cancer statistics，2013.CA Cancer[J]. Clin.2013.63（1）：11-30.

[2]黃仕靈.二甲雙胍通過mTOR信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15（05）：883-886.

[3] 朱智峰， 梁琳瑯. 二甲雙胍對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、周期及凋亡的影響[J]. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2012， 41（02）：115-119.

作者簡介：

劉少鵬，男，1990年5月，河北邯鄲人，醫(yī)師，華北理工大學(xué)在讀碩士，主要研方向：普外基礎(chǔ)與臨床

許冉冉，女，1991年12月，河北邯鄲人，醫(yī)師，華北理工大學(xué)在讀碩士，主要研方向：口腔醫(yī)學(xué)endprint