陳平華 蔡惠堅(jiān) 余艷貞 顧世海(安徽一靈藥業(yè)有限公司， 安徽 234200)

工藝管控

索非布韋合成工藝優(yōu)化

陳平華 蔡惠堅(jiān) 余艷貞 顧世海(安徽一靈藥業(yè)有限公司， 安徽 234200)

本文優(yōu)選了一種索非布韋的合成工藝。方法：以(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基脲苷的剩余量和雙取代雜質(zhì)為指標(biāo)，選擇四氫呋喃的用量、格式試劑的用量、N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯的用量為考察因素優(yōu)選索菲布韋的合成工藝。結(jié)果：確定了反應(yīng)的最佳投料比。結(jié)論：優(yōu)選的合成工藝，其反應(yīng)條件溫和、原料易得、操作方便，具有收率高、副反應(yīng)少、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。

索非布韋；合成；工藝優(yōu)化

Abstract:Objective：Optimize the synthesis process of sofosbuvir.Method ：With the amount of 2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyluridine and disubstituted impurity as index,the amount of tetrahydrofuran,format reagent and N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester were selected as factors to optimize the synthesis process of sofosbuvir.Result：Determine the optimum feed ratio of the reaction.Conclusion ：Optimized synthesis process,the reaction conditions are mild,raw materials are easy to obtain,and it is easy to operate,with high yield,less side effects and suitable for industrial production.

Key words:sofosbuvir; synthesis process; optimize the process

索非布韋(Sofosbuvir)是一種新型丙型肝炎病毒(HCV)抑制劑，作用靶點(diǎn)為HCV NS5B聚合酶，通過干擾病毒遺傳物質(zhì)RNA的合成從而終止HCV的復(fù)制[1]。該藥由美國(guó)吉利德公司研發(fā)，并且于2013年12月6日上市[2]，商品名為Sovaldi。索非布韋用于治療慢性丙型肝炎(CHC)[3]，是目前唯一的以NS5B聚合酶為靶點(diǎn)的上市藥物，與其作用機(jī)制相同的其他藥物因毒性問題在臨床試驗(yàn)的過程中已終止或延遲[4]。

目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)索非布韋的合成工藝報(bào)道較多，但大多合成步驟比較繁瑣，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率較低。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了如下路線：將(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基脲苷(2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyluridine，SIM1)經(jīng) 格 式 試 劑 去 質(zhì) 子化后與N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯(N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester，

SIM2)發(fā)生取代反應(yīng)制得目標(biāo)化合物，然后通過選擇合適的方式進(jìn)行重結(jié)晶，得到產(chǎn)品。

1 材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀Waters 2695；DFY-5/10低溫恒溫反應(yīng)浴(南京予凱儀器設(shè)備有限公司)；R-1001-VN旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)；SHZ-D(III)循環(huán)水真空泵(南京予凱儀器設(shè)備有限公司)；DLSB-5/10低溫冷卻水循環(huán)泵(南京予凱儀器設(shè)備有限公司)。

1.2 試劑

SIM1(江西勝高,批號(hào) ：20160402)；SIM2(廈門蔚揚(yáng)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20160703)；其他所用試劑均為工業(yè)級(jí)的試劑。

2 方法與結(jié)果

2.1 化學(xué)反應(yīng)原理

以SIM1為原料，在四氫呋喃中，選用甲基氯化鎂為格式試劑，在低溫條件下，與SIM2發(fā)生取代反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。

2.2 合成路線 見圖1

2.3 合成方法

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取SIM1 50 g溶于800 mL四氫呋喃中，降溫至-20℃，滴加格式試劑甲基氯化鎂170 g，保持溫度不高于0℃，滴畢在常溫下攪拌2 h。然后加入SIM2 210 g，在-20℃的條件下攪拌反應(yīng)40 h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。

圖1 索菲布韋的合成路線

待反應(yīng)完成后，降溫至-30℃，滴加稀鹽酸淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH至3-4，攪拌10 min，靜置分液，下層水相用50 mL四氫呋喃反萃后合并有機(jī)相，45℃下減壓濃縮，加入500 g二氯甲烷完全溶解。稱取無水碳酸鈉10 g溶于600 mL水中，分成3批堿洗上步有機(jī)相，再用200 mL水洗1次，合并水相，100 mL二氯甲烷反萃水相后合并有機(jī)相，40℃減壓蒸至有固體出現(xiàn)，降溫至-5℃結(jié)晶2 h，抽濾后35℃真空烘干12 h。得索非布韋粗品，純度大于99 %，含量大于98.5 %。

2.4 考察四氫呋喃的用量

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取SIM1 50 g，分別溶于500 mL、800 mL和1 000 mL四氫呋喃中。其他條件同合成方法。分別測(cè)試SIM1剩余的量和雙取代雜質(zhì)，結(jié)果見表1。

表1 不同四氫呋喃用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

2.5 考察格式試劑的用量

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取SIM1 50 g溶于800 mL四氫呋喃中，降溫至-20℃，分別滴加格式試劑甲基氯化鎂150 g、170 g、190 g和210 g，其他條件同合成方法。分別測(cè)試SIM1剩余的量和雙取代雜質(zhì)，結(jié)果見表2。

表2 不同格式試劑的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

2.6 考察SIM2的用量

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取SIM1 50 g溶于800 mL四氫呋喃中，降溫至-20℃，滴加格式試劑甲基氯化鎂170 g，保持溫度不高于0℃，滴畢在常溫下攪拌2 h。然后加入SIM2 190 g、200 g、210 g和220 g，其他條件同合成方法。分別測(cè)試SIM1剩余的量和雙取代雜質(zhì)，結(jié)果見表3。

表3 不同SIM2的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

3 結(jié)論與討論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，四氫呋喃用量過少，雙取代雜質(zhì)較大，四氫呋喃用量過多，雖然雙取代雜質(zhì)略有降低，但是SIM1反應(yīng)不完全，且反應(yīng)速度慢，確定四氫呋喃的用量為800 mL；格式試劑的用量過少，反應(yīng)較慢，SIM1剩余較多，格式試劑的用量較多，雙取代雜質(zhì)易變大，通過實(shí)驗(yàn)，選擇格氏試劑甲基氯化鎂的用量為170 g； SIM2的用量越少，SIM1的反應(yīng)不充分，SIM2的用量越多，SIM1反應(yīng)較充分，但雙取代雜質(zhì)也會(huì)變大，最終確定SIM2的用量為210 g。通過實(shí)驗(yàn)，我們確定的實(shí)驗(yàn)條件為：SIM1用量為50 g的條件下，四氫呋喃的用量為800 mL，格氏試劑的用量為170 g，SIM2的用量為210 g，在此條件下，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)條件容易，反應(yīng)較為迅速，同時(shí)不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

采用本路線合成索非布韋，與以往文獻(xiàn)報(bào)道的路線相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)操作簡(jiǎn)便，合成步驟簡(jiǎn)單，只需一步即可完成；

(2)反應(yīng)條件易實(shí)現(xiàn)，降低了對(duì)反應(yīng)溫度的要求，在-30℃即可反應(yīng)，從而降低了反應(yīng)能耗和成本；

(3)副反應(yīng)少。

因此，本路線反應(yīng)條件溫和、原料易得、操作方便，具有收率高、副反應(yīng)少、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)，具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

[1]蔡巍，陳斌，田寧.FDA批準(zhǔn)抗丙型肝炎新藥索非布韋(Sofosbuvir)上市[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2014，37(3)：285-288.

[2]Manns MP,Cornberg M.Sofosbuvir：the final nail in the coffin for hepatitis C[J].The Lancet Infectious Diseases,2013,13(5)：278-279.

[3]Chae HB,Park SM,Youn SJ,et al.Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C∶open issues and future perspectives[J].The Scientific World Journal.2013,(5)：704912～704920.

[4]Rodr? guez-Torres M.Sofosbuvir(GS-7977),a pangenotype,direct- acting antiviral for hepatitis C virus infection[J].Expert Review of Anti-infective Therapy,2013,11(12)：1269-1279.

Optimization of Synthesis Process of Sofosbuvir

Chen Ping-hua, Cai Hui-jian, Yu Yan-zhen, Gu Shi-hai*(Anhui Yellen Pharmaceutical Co.,Ltd, Anhui 234200)