韋怡春，李菊香，俞建華，顏素娟，程曉曙

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科 330006)

達(dá)比加群酯在心房顫動(dòng)伴左心耳血栓中的應(yīng)用*

韋怡春，李菊香△，俞建華，顏素娟，程曉曙

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科 330006)

新型口服抗凝藥(NOAC)凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯通過(guò)可逆性地與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用[1-2]。臨床試驗(yàn)證明，達(dá)比加群酯可有效降低房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)，是一種有效且安全性較好的口服抗凝藥[3-5]。本文報(bào)道2例達(dá)比加群酯對(duì)心房顫動(dòng)伴左心耳血栓的療效及安全性。

1 臨床資料

病例1：男，51歲，反復(fù)心悸發(fā)作2月余，再發(fā)4 d?；颊哂?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)心悸，心電圖提示心房顫動(dòng)，食道超聲未見(jiàn)血栓，經(jīng)胺碘酮治療后轉(zhuǎn)為竇性心律。以胺碘酮、華法林維持治療2周后自行停藥。有高血壓病史4年余，服用氨氯地平和依那普利血壓控制良好。超聲心動(dòng)圖提示左心室肥厚，心電圖顯示左心室肥厚勞損。4 d前再次發(fā)作心悸，心電圖提示心房顫動(dòng)，僅持續(xù)4～5 h心悸自行緩解。2 d后患者感到胸悶不適，行冠脈CT血管造影(CTA)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)左房充盈缺損，進(jìn)一步經(jīng)食道超聲檢查證實(shí)為左心耳血栓，大小7 mm×8 mm(圖1)。給予達(dá)比加群酯110 mg(每天2次)治療1個(gè)月，復(fù)查食道超聲，左心耳血栓消失(圖2)?；颊邿o(wú)明顯不適，未出現(xiàn)出血等并發(fā)癥，肝、腎功能無(wú)明顯變化，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)凝血時(shí)間1.03。

圖1 TEE 左心耳血栓(7 mm×8 mm)

圖2 1個(gè)月后復(fù)查血栓消失

病例2：男，63歲，體檢發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)1年余，偶有胸悶、心悸等不適。高血壓病史2年余，服鹽酸貝那普利及氨氯地平治療，血壓控制良好。超聲心動(dòng)圖提示左室舒張功能不全，左房40 mm，于外院行房顫射頻消融治療，術(shù)后服用索他洛爾、華法林治療。半年后房顫復(fù)發(fā)，患者不規(guī)律服用阿司匹林。3個(gè)月前，患者因胸悶在外院行胸部CTA檢查發(fā)現(xiàn)充盈缺損，經(jīng)食道超聲檢查證實(shí)為左心耳血栓，大小14 mm×8 mm(圖3)。給予達(dá)比加群酯110 mg(每天2次)治療3個(gè)月，復(fù)查食道超聲，左心耳血栓消失(圖4)。患者無(wú)明顯不適，未出現(xiàn)出血等并發(fā)癥。復(fù)查肝功能、腎功能、血尿常規(guī)無(wú)明顯異常發(fā)現(xiàn)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)凝血時(shí)間0.94。

圖3 TEE 左心耳血栓(14 mm×8 mm)

圖4 3個(gè)月后復(fù)查血栓消失

2 討 論

凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯通過(guò)可逆性地與凝血酶結(jié)合發(fā)揮抗凝作用，系列研究表明，達(dá)比加群具有良好的預(yù)防房顫、腦卒中的作用[6-8]。著名的RE-LY研究[9-11]表明，小劑量達(dá)比加群酯(110 mg)的作用與經(jīng)典的口服抗凝藥物華法林相當(dāng)，而大劑量的達(dá)比加群酯(150 mg)療效優(yōu)于華法林，而出血尤其大出血的發(fā)生率明顯低于華法林，是目前認(rèn)為療效好而不良反應(yīng)相對(duì)較少的新型口服抗凝藥物。因此，達(dá)比加群酯降低非瓣膜房顫患者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的安全性及有效性已得到公認(rèn)，各大指南已將其列為房顫卒中預(yù)防的適應(yīng)證，2014 AHA/ACC/HRS最新房顫指南首次將達(dá)比加群酯作為NVAF高?；颊撷耦?lèi)推薦[12]。目前，F(xiàn)DA增加的達(dá)比加群酯新適應(yīng)證包括深靜脈血栓(DVT)與肺動(dòng)脈栓塞(PE)治療及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低。然而，所有前期研究均針對(duì)房顫的卒中預(yù)防，對(duì)于心房已形成的血栓是否能夠溶解消除，尚不清楚。

本文報(bào)道2例房顫患者，并不是房顫卒中的高?；颊?，CHADS-VASC評(píng)分僅1分，依據(jù)指南可選擇抗凝或阿司匹林治療，而2例患者藥物依從性差，不愿服藥而自行停用華法淋抗凝治療導(dǎo)致左房血栓形成。在發(fā)現(xiàn)左心耳血栓后，給予達(dá)比加群酯110 mg(每天2次)治療，分別于1個(gè)月和3個(gè)月后血栓消失，表明達(dá)比加群酯對(duì)已形成的左心耳血栓可能有一定溶解作用。其作用機(jī)制可能是達(dá)比加群與凝血酶的活性位點(diǎn)結(jié)合[1,13-15]，不僅可以特異并可逆性地抑制游離凝血酶的作用，而且可以抑制與血塊結(jié)合的凝血酶的作用，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白， 另外可以抑制凝血因子Ⅲ、 Ⅴ、 Ⅶ、 Ⅹ、 Ⅺ及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集達(dá)到抗凝作用，阻止血栓進(jìn)一步形成，同時(shí)人體會(huì)啟動(dòng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)使已形成的血栓破壞，從而使已形成的左心耳血栓消除，當(dāng)然達(dá)比加群酯參與其中的具體機(jī)制還不是十分清楚。但本文2例患者，從病史推測(cè)發(fā)生血栓的時(shí)間不長(zhǎng)，且血栓體積不是很大。對(duì)于時(shí)間較長(zhǎng)和血栓體積較大的情況，能否達(dá)到同樣的效果需要更多的病例來(lái)證實(shí)。

[1]van Ryn J,Stangier J,Haertter S,et al.Dabigatran etexilate a novel,reversible,oral direct thrombin inhibitor:interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity[J].Thromb Haemost，2010,103(6):1116-1127.

[2]Enriquez A,Lip GY,Baranchuk A.Anticoagulation reversal in the era of the non-vitamin K oral anticoagulants[J].Europace，2016，18(7):955-964.

[3]Hanley CM,Kowey PR.Are the novel anticoagulants better than warfarin for patients with atrial fibrillation?[J].J Thorac Dis，2015,7(2):165-171.

[4]Gomezoutes A,Terleirafernandez AI,Calvorojas G,et al.Dabigatran,rivaroxaban,or apixaban versus warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation:a systematic review and meta-analysis of subgroups[J].Thrombosis，2013:640723.

[5]Bancroft T,Lim J,Wang C,et al.Health care resource utilization,costs,and persistence in patients newly diagnosed as having nonvalvular atrial fibrillation and newly treated with dabigatran versus warfarin in the United States[J].Clin Ther，2016,38(3):545-556.

[6]O′Dell KM,Igawa D,Hsin J.New oral anticoagulants for atrial fibrillation:a review of clinical trials[J].Clin Ther，2012,34(4):894-901.

[7]Mohd HM,Shaharuddin S,Long CM,et al.Preliminary study of safety and efficacy of warfarin versus dabigatran in atrial fibrillation patients in a tertiary hospital in Malaysia[J].Value Health，2015,18(7):A378.

[8]Verdecchia P,Angeli F,Bartolini C,et al.Safety and efficacy of non-vitamin K oral anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation:a Bayesian meta-analysis approach[J].Expert Opin Drug Saf，2015,14(1):7-20.

[9]Brambatti M,Darius H,Oldgren J,et al.Comparison of dabigatran versus warfarin in diabetic patients with atrial fibrillation:results from the RE-LY trial[J].Int J Cardiol，2015,196(2):127-131.

[10]Nagarakanti R,Wallentin L,Noack H,et al.Comparison of characteristics and outcomes of dabigatran versus warfarin in hypertensive patients with atrial fibrillation (from the RE-LY Trial)[J].Am J Cardiol，2015,116(8):1204-1209.

[11]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med， 2009,361(12):1139-1151.

[12]January CT,Wann LS,Alpert JS,et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J].J Am Coll Cardiol，2014,64(21):2071-2104.

[13]Stangier J.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate[J].Clin Pharmacokinet， 2008,47(5):285-295.

[14]Stangier J,Rathgen K,Stahle H,et al.The pharmacokinetics,pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate,a new oral direct thrombin inhibitor,in healthy male subjects[J].Br J Clin Pharmacol， 2007,64(3):292-303.

[15]Stangier J,Clemens A.Pharmacology,pharmacokinetics,and pharmacodynamics of dabigatran etexilate,an oral direct thrombin inhibitor[J].Clin Appl Thromb Hemost， 2009,15 Suppl 1:9-16.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.27.048

R541

C

1671-8348(2017)27-3887-02

2016-11-06

2017-05-22)

國(guó)家十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)(20142X09303305)。

韋怡春(1990-)，碩士，住院醫(yī)師，主要從事心律失常的研究?！?/p>

，E-mail:ljx912@126.com。