楊傳偉, 劉文濤, 劉 杰, 李新志, 許 敏, 吳世德*

(1. 山東明仁福瑞達制藥股份有限公司 山東省骨科疼痛類藥物工程研究中心,山東 濟南 250104; 2. 山東省藥學科學院 山東省化學藥物重點實驗室,山東 濟南 250101)

·研究簡報·

抗抑郁藥阿戈美拉汀的合成

楊傳偉1, 劉文濤2, 劉 杰1, 李新志1, 許 敏1, 吳世德1*

(1. 山東明仁福瑞達制藥股份有限公司 山東省骨科疼痛類藥物工程研究中心,山東 濟南 250104; 2. 山東省藥學科學院 山東省化學藥物重點實驗室,山東 濟南 250101)

以(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙腈為原料，經(jīng)氧化、還原和乙酰化反應合成了抗抑郁藥阿戈美拉汀，總收率71%，純度99.94%，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, HR-MS(ESI)和元素分析確證。

(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙腈; 抗抑郁藥; 阿戈美拉汀; 藥物合成

Abstract： The antidepressant drug, agomelatine with total yield of 71% and purity up to 99.94%, was synthesized by oxidation, reduction and acylation reaction, using (7-methoxy-3,4-dihydro-1- naphthyl) acetonitrile as the starting material. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, IR, HR-MS(ESI) and elemental analysis.

Keywords： (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthyl) acetonitrile; antidepressant drug; agomelatine; drug synthesis

阿戈美拉汀(1)，化學名為N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，是法國Servier公司研發(fā)的抗抑郁藥，于2009年9月在歐洲上市。1是全球首種褪黑素1、2受體激動劑，同時也是5-羥色胺2C受體拮抗劑，主要用于鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮和抗抑郁癥。臨床研究表明，1與國內其他常用抗抑郁治療藥物相比，具有起效快，療效顯著、安全性高、耐受性好、不良反應少和改善睡眠質量等優(yōu)點。此外，1不會引起體重改變，被認為是精神疾病領域的“重磅炸彈”級藥物[1-3]。

目前，1的合成方法主要有以下4種：(1)以7-甲氧基-1-四氫萘酮(A)為起始原料，經(jīng)加成、氧化和消除反應制得關鍵中間體(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，然后經(jīng)氫化還原、乙酰化“一鍋法”合成1[4]；或A經(jīng)加成、還原、?；磻频肗-[2-(1-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)乙基]-乙酰胺，然后經(jīng)消除、氧化反應合成1[5]。該方法涉及超低溫反應，對反應環(huán)境的無水無氧要求較高，

Scheme1

安全可控性差，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)以1-氨基-7-萘酚為起始原料，經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應制得1-溴-7-萘酚，然后經(jīng)甲基化、偶聯(lián)、還原、乙?；铣?[6]。該方法需使用易制毒試劑亞硝酸鈉、硫酸二甲酯和氯仿等，對環(huán)境危害較大，且反應中涉及柱層析，操作繁瑣，不利于規(guī)?；a(chǎn)。(3)以2-萘酚為起始原料，經(jīng)乙?；⒏?克反應、甲基化、Willgerodt-Kindler重排、還原、?；磻铣?[7]。該方法反應路線較長，收率偏低，且需大量使用甲苯、嗎啉、硫酸二甲酯等有毒試劑。(4)以A為起始原料，經(jīng)芳構化、還原和?；磻铣?[8-9]。該方法原料昂貴，生產(chǎn)成本高，需大量使用甲苯、乙酸酐等易制毒試劑等，不具有工業(yè)化前景。

本文以(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙腈(2)為起始原料，經(jīng)氧化、還原及乙?；磻铣闪?(Scheme1)，總收率71%，純度99.94%，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, HR-MS(ESI)和元素分析確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Buchi B-545型熔點儀(溫度未校正)；Varian INOVA-300 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；NICOLET Magna 750型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Bruker amaZon X型質譜儀；Agilent 1260型高效液相色譜儀；Vario EL cube型元素分析儀。

2，工業(yè)級(純度>99%)，北京海步醫(yī)藥科技有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在三口瓶中依次加入二氯二氰基苯醌(DDQ)222 g(0.98 mol)和二氯甲烷1.0 L，攪拌20 min；緩慢滴加2200 g(0.82 mol)的二氯甲烷(200 mL)溶液，滴畢(約1 h),于室溫反應1 h(TLC檢測)。過濾，濾餅用二氯甲烷(2×50 mL)洗滌，合并濾液和洗液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×150 mL)和飽和食鹽水(2×150 mL)洗滌，減壓濃縮，殘余物用70%乙醇重結晶，過濾，濾餅于60 ℃干燥4 h得淡黃色固體3151.15 g，收率94.0%，純度99.56%(HPLC歸一化法，下同)，m.p.82.5～83.8 ℃(81～83 ℃[6]);1H NMRδ: 3.88(s, 3H), 3.99(s, 2H), 7.08～7.84(m, 6H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H11NO{[M+H]+}197.2, found 198.2。

(2)5的合成[10]

在氫化反應釜中依次加入3100 g(0.51 mol), 15%氨乙醇溶液1.5 L和雷尼鎳30 g，抽真空并通入氮氣，重復兩次；將釜內壓力調至1.0～1.5 MPa，于室溫反應至氫氣壓力不再變化。排空釜內氫氣，過濾，回收催化劑，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀液體4102 g，收率99.98%，純度99.78%; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H15NO{[M+H]+}201.2, found 202.3。

在4中加入二氯甲烷500 mL，攪拌10 min；緩慢滴加濃鹽酸42 mL，滴畢，反應2 h。冷卻至0 ℃，過濾，濾餅于60 ℃干燥4 h得白色固體5100.2 g，收率83.17%，純度99.96%, m.p.214.8～215.5 ℃;1H NMRδ: 3.01(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.88(s, 3H), 7.10～7.93(m, 6H), 8.32(s, 3H)。

(3)1的合成

向三口瓶中依次加入5100 g(0.42 mol),二氯甲烷800 mL和三乙胺93.7 g(0.93 mol)，于室溫攪拌30 min；降溫至0～5 ℃，緩慢滴加乙酰氯36.3 g(0.46 mol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，滴畢，反應1 h。用飽和食鹽水(2×150 mL)洗滌，減壓蒸除溶劑，殘余物用40%異丙醇重結晶，過濾，濾餅于60 ℃干燥6 h得白色固體193.2 g，收率91.1%，純度99.94%, m.p.108.2～109.0 ℃(107～108 ℃[6]);1H NMRδ: 1.86(s, 3H), 3.14(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.96(s, 3H), 7.18(dd,J=2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.64(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.71(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.83(d,J=9.0 Hz, 1H), 8.14(t,J=5.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 22.56, 33.02, 39.51, 55.18, 102.57, 117.93, 123.06, 126.43, 126.87, 128.74, 129.97, 132.84, 134.12, 157.39, 169.37; IRν: 1 030, 1 214, 1 250, 1 366, 1 434, 1 471, 1 509, 1 546, 1 598, 1 625, 1 638, 2 871, 2 939, 2 965, 3 072, 3 242; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H17NO2{[M+H]+}243.3, found 244.2; Anal. calcd for C15H17NO2: C 74.05, H 7.04, N 5.76, found C 73.81, H 7.03, N 5.65。

2 結果與討論

(1)3的合成

合成3時，我們采用了醌類化合物(DDQ)脫氫芳構化的方法。該方法與Pd/C-受氫體催化脫氫相比，具有原料廉價易得、反應條件溫和，收率較高(約95%)等優(yōu)點。

(2)4的合成

合成4時，由于反應涉及氰基還原過程，我們采用了Raney-Ni催化加氫的方法。該方法具有催化劑廉價易得，回收利用率高，后處理簡單，收率高,對環(huán)境友好等優(yōu)點。此外，我們還對溶劑的含氨量進行了研究。反應溶劑為無水乙醇時，產(chǎn)品主要雜質——N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺(M)的含量超過50%，且M難以分離，嚴重影響反應收率；隨著乙醇含氨量的增加，M的含量逐漸降低；當氨質量分數(shù)超過15%， M含量低于0.2%，產(chǎn)品純度大于99.5%。

4為脂肪伯胺類化合物，室溫下長時間放置會導致色澤加深和雜質增加。我們通過將4轉化成對應的鹽，提高了其穩(wěn)定性，降低了后續(xù)精制過程的難度。

(3)1的合成

1的合成為乙?；磻?，酰化試劑滴加溫度和縛酸劑對產(chǎn)品的純度和收率影響較大。首先對酰氯的滴加溫度進行了考察。結果表明，反應溫度為10～20 ℃時，收率93.72%，純度僅94.4%；反應溫度為0～5 ℃時，收率91.5%，純度超過99%。在此基礎上，繼續(xù)考察了縛酸劑對反應的影響。結果表明，碳酸鉀為縛酸劑，反應時間3 h，收率84.4%；三乙胺為縛酸劑，后處理簡單，反應時間僅需1 h，收率91%，且反應副產(chǎn)品三乙胺鹽酸鹽可以回收，作為季銨鹽相轉移催化劑，用于農(nóng)藥、醫(yī)藥領域，有利于提高產(chǎn)品附加值。

以(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙腈為起始原料，經(jīng)DDQ脫氫芳構化、催化氫化、乙?；磻铣煽挂钟羲幇⒏昝览?，總收率71%，純度99.94%。與現(xiàn)有工藝相比，該方法收率有了較大提高，所用溶劑均可回收套用。此外，該路線還具有合成步驟短、后處理簡單、原料廉價易得和“三廢”少等優(yōu)點，符合節(jié)能減排和綠色化學的發(fā)展理念，具有較好的工業(yè)化前景。

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SynthesisofAntidepressantAgomelatine

YANG Chuan-wei1, LIU Wen-tao2, LIU Jie1,LI Xin-zhi1, XU Min1, WU Shi-de1*

(1. Shandong Engineering Research Center for Medicines of Orthopedic Pain, Shandong Mingren Freda Pharm Co., Ltd., Jinan 250104, China; 2. Key Laboratory for Chemical Drug Research of Shandong Province, Shandong Academy of Pharmaceutical Science, Jinan 250101, China)

O623.626; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17035

2017-02-24;

2017-07-31

山東省企業(yè)技術創(chuàng)新項目(201541901031)

楊傳偉(1984-)，男，漢族，山東肥城人，碩士，主管藥師，主要從事心血管藥物的合成研究。 E-mail: chuanwei_young@163.com

吳世德，主任中藥師, E-mail: xunhanren@163.com