呂昌武, 辜志峰, 柳 一, 高 靚, 劉晉彪*

(1. 江西環(huán)境工程職業(yè)學(xué)院，江西 贛州 341000; 2. 江西理工大學(xué)，江西 贛州 341000; 3. 贛州師范高等?？茖W(xué)校，江西 贛州 341000)

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無(wú)金屬催化芳基亞磺酸鈉的三氟甲硫基化反應(yīng)

呂昌武1，2, 辜志峰2, 柳 一2, 高 靚3*, 劉晉彪2*

(1. 江西環(huán)境工程職業(yè)學(xué)院，江西 贛州 341000; 2. 江西理工大學(xué)，江西 贛州 341000; 3. 贛州師范高等?？茖W(xué)校，江西 贛州 341000)

以N-三氟甲硫基苯胺為三氟甲硫基化試劑，乙腈為溶劑，在對(duì)甲基苯磺酸促進(jìn)下，于室溫反應(yīng)6～8 h,實(shí)現(xiàn)了芳基亞磺酸鈉的三氟甲硫基化反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,19F NMR和HR-MS(ESI)確證。

N-三氟甲硫基苯胺; 三氟甲硫基化; 芳基亞磺酸鈉; 無(wú)金屬催化; 合成

Abstract： Trifluoromethylthiolation of sodium arylsulfinate was implemented by the reaction of metal-free trifluoromethylthiolation at room temperature for 6～8 h, usingN-trifluoromethanesulfenamide as trifluoromethylthiolation agent, MeCN as solvent andp-TsOH as promoter. Target products were confirmed by1H NMR,19F NMR and HR-MS(ESI).

Keywords：N-trifluoromethanesulfenamide; trifluoromethylthiolation; sodium arylsulfinate; metal-free catalysis; synthesis

硫代磺酸酯是一類重要的有機(jī)硫化物，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和材料領(lǐng)域[1]。近年來(lái)，三氟甲硫基化反應(yīng)引起了化學(xué)工作者的密切關(guān)注[2-3]。由于CF3S基團(tuán)具有高疏水性，將CF3S與藥物分子結(jié)合能增加藥物的膜通透性、吸收速率和穩(wěn)定性。CF3S已被大量用于修飾已知藥物和新藥研發(fā),如Tiflorex和Toltrazuril(Chat 1)[4-10]。

構(gòu)建含CF3S化合物的方法主要有以下兩類：(1)間接構(gòu)建，如將對(duì)硫化物進(jìn)行三氟甲基化或鹵素-氟交換反應(yīng)等。此類方法需要預(yù)先合成含硫前體[11-12]。(2)直接引入,該方法是最有效的構(gòu)建CF3S—C鍵的方法[13-15]。Buchwald[13]和Vicic[14]等報(bào)道了利用AgSCF3, NMe4SCF3和CsSCF3等親核性三氟甲硫基試劑和過(guò)渡金屬(如鈀，銅)結(jié)合，以合成CF3S—C鍵的方法。Xiao等[15]以AgSCF3為三氟甲硫基化試劑，成功將CF3S引入異喹啉骨架中。雖然以上反應(yīng)均成功實(shí)現(xiàn)了直接三氟甲硫基化，但使用的三氟甲硫基試劑穩(wěn)定性較差，且需要過(guò)渡金屬催化參與才能反應(yīng)。Qing等[16]在無(wú)過(guò)渡金屬催化的條件下，利用Ruppert-Prakash試劑(CF3SiMe3)和S為CF3S源，順利實(shí)現(xiàn)了苯乙炔的氧化三氟甲硫基化。

Scheme 1

Scheme 2

Chart 1

除了上述親核性三氟甲硫基化試劑，部分親電性三氟甲硫基化試劑也可用于構(gòu)建CF3S—C鍵，如N-三氟甲硫基苯胺[17]，三氟甲硫基代碘過(guò)氧化物[18]，三氟甲硫基代高價(jià)碘葉立德[19]及N-三氟甲硫基代鄰苯二甲酰亞胺[20]。2014年，Wang等[21]在AgSCF3/K2S2O8體系中實(shí)現(xiàn)了活化烯烴的自由基三氟甲硫基化。Qiu等報(bào)道了氯化鉍催化下，芳基重氮鹽，N-三氟甲硫基苯胺和二氧化硫試劑[DABCO·(SO2)2]的三組分反應(yīng)，合成了一系列硫代磺酸三氟甲基酯[22]。其中N-三氟甲硫基苯胺作為親電性CF3S源，可以高效捕獲原位形成的苯磺酸陰離子。該方法需要使用金屬鹽，芳基重氮鹽的易爆性也限制了其應(yīng)用。

本文在課題組前期研究成果[23-26]的基礎(chǔ)上，以N-三氟甲硫基苯胺(2)為三氟甲硫基化試劑，乙腈為溶劑，在對(duì)甲基苯磺酸促進(jìn)下，于室溫反應(yīng)6～8 h,實(shí)現(xiàn)了芳基亞磺酸鈉的三氟甲硫基化反應(yīng)(Scheme 1)，目標(biāo)產(chǎn)物(3a～3k)結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,19F NMR和HR-MS(ESI)確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 6410型三重串聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.23的合成通法

在圓底燒瓶中依次加入芳基亞磺酸鈉(1a～1k)0.5 mmol,2135.2 mg(0.7 mmol),對(duì)甲苯磺酸172.2 mg(1.0 mmol)和乙腈2 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)6～8 h(TLC監(jiān)測(cè))。加水10 mL，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V]純化得3a～3k。

硫代4-溴苯磺酸三氟甲基酯(3e)[20]: 褐色液體，產(chǎn)率73%;1H NMRδ: 7.88(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.78(d,J=8.6 Hz, 2H);19F NMRδ: -38.29; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4O2S2F3Br+[M+]319.878 3, found 319.876 9。

硫代2-氯苯磺酸三氟甲基酯(3f)[20]: 黃色液體，產(chǎn)率71%;1H NMRδ: 8.17(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.70～7.63(m, 2H), 7.52(dd,J=10.8 Hz, 4.1 Hz, 1H);19F NMRδ: -38.23; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4O2S2F3Cl+[M+]275.928 8, found 275.929 2。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

2在酸性條件下可產(chǎn)生CF3S+，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)甲苯磺酸可高效促進(jìn)1的三氟甲硫基化。經(jīng)過(guò)條件篩選，發(fā)現(xiàn)在對(duì)甲苯磺酸(2 eq.)促進(jìn)下，2與1a在室溫下即可反應(yīng)生成3a，產(chǎn)率92%。

按照3a的合成條件，我們考查了一系列芳基亞磺酸鈉(1b～1k)與2的反應(yīng)。從Scheme 1可以看出，芳基上連有強(qiáng)吸電子基，如氰基(1b)、三氟甲基(3c)或硝基(3d)時(shí)，反應(yīng)均可順利發(fā)生，產(chǎn)率較高(70%～75%)。芳環(huán)上連有鹵原子的底物，不僅對(duì)位溴原子取代時(shí)(3e)可以參與反應(yīng)，鄰位取代的底物(3f)也能生成目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率大于70%。引入鹵素原子有助于化合物后續(xù)進(jìn)行各種交叉偶聯(lián)衍生化反應(yīng)。當(dāng)苯環(huán)上含有供電子基團(tuán)時(shí)(3g)，反應(yīng)產(chǎn)率較高(93%)。這可能是由于供電子基團(tuán)增加了亞磺酸鈉的親核性，有利于反應(yīng)發(fā)生。如對(duì)位為甲氧基(3g)或乙氧基取代(3h)時(shí)，產(chǎn)率超過(guò)90%。此外，我們還注意到，反應(yīng)受空間位阻影響較大。取代基位阻較大(如3i和3j)，產(chǎn)率有所降低(80%和60%)。喹啉雜環(huán)取代的亞磺酸鈉(3k)也能與2反應(yīng)，以93%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2.2 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)反應(yīng)結(jié)果和文獻(xiàn)[22,27-29]結(jié)論，我們提出該反應(yīng)的可能途徑為Scheme 2。2在對(duì)甲苯磺酸作用下，快速生成親電性CF3S+。1在酸性條件下游離出亞磺酸陰離子(1″);1″與CF3S+結(jié)合生成3。由于在產(chǎn)物中并未發(fā)現(xiàn)由氧原子親核進(jìn)攻的產(chǎn)物，說(shuō)明1′未參與反應(yīng)。

以N-三氟甲硫基苯胺為三氟甲硫基化試劑，乙腈為溶劑，在對(duì)甲基苯磺酸促進(jìn)下，合成了一系列硫代磺酸三氟甲基酯。該方法具有操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，避免使用金屬催化劑等優(yōu)點(diǎn)。

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Metal-freeTrifluoromethylthiolationofSodiumArylsulfinate

Lü Chang-wu1,2, GU Zhi-feng2, LIU Yi2, GAO Liang3*, LIU Jin-biao2*

(1. Jiangxi Environment Engineering Vocational College, Ganzhou 341000, China; 2. Jiangxi University of Science and Technology, Ganzhou 341000, China; 3. Ganzhou Teachers College, Ganzhou 341000, China)

O623.84

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17048

2017-03-04;

2017-08-01

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21502075); 江西省教育廳科技項(xiàng)目(GJJ151357); 江西理工大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練 計(jì)劃項(xiàng)目(XZG-16-08-13)

呂昌武(1982-)，男，漢族，江西永豐人，碩士研究生，主要從事環(huán)境化學(xué)和計(jì)算化學(xué)的研究。

高靚,講師, E-mail: 675997621@qq.com; 劉晉彪,副教授, E-mail: liujbgood@hotmail.com