許誠楷 丁元林 孫明謹(jǐn) 陸春麗 褚加成

(廣東醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,廣東 東莞 523808)

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還原型谷胱甘肽對早期慢性腎臟病患者氧化應(yīng)激、血管新生及免疫功能指標(biāo)的影響

許誠楷 丁元林 孫明謹(jǐn)1陸春麗1褚加成1

(廣東醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,廣東 東莞 523808)

目的探討還原型谷胱甘肽(GSH)治療早期糖尿病慢性腎臟病(CKD)患者對氧化應(yīng)激水平、免疫水平及血管新生的影響。方法90例早期糖尿病CKD患者，采用抽簽法隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組各45例，兩組患者基礎(chǔ)治療相同，試驗(yàn)組同時給予GSH治療，檢測并比較兩組患者治療前后的腎功能、氧化應(yīng)激及免疫等指標(biāo)。結(jié)果治療前，兩組的血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素(ES)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組的SOD高于對照組、MDA、VEGF、ES水平低于對照組(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組、CD8+低于對照組(P<0.05)。結(jié)論早期糖尿病(CKD)患者應(yīng)用GSH治療可顯著改善患者免疫、氧化應(yīng)激水平，減少異常新生血管生成。

糖尿病；慢性腎臟?。贿€原型谷胱甘肽；氧化應(yīng)激

長期嚴(yán)重的糖尿病會導(dǎo)致腎臟病變，其中老年患者居多，臨床特點(diǎn)為起病隱匿、病情復(fù)雜、治療困難〔1〕。糖尿病慢性腎臟病(CKD)與細(xì)胞免疫應(yīng)答下降、血管異常新生、氧化應(yīng)激有關(guān)，早期不易被察覺，并且受到多種因素的影響，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確〔2〕。目前，已有還原型谷胱甘肽(GSH)治療糖尿病CKD的研究〔3〕，認(rèn)為其主要原理與GSH清除氧自由基的作用有關(guān)。本文擬進(jìn)一步探討早期糖尿病CKD患者應(yīng)用GSH治療對氧化應(yīng)激水平、免疫水平及血管新生的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 90例早期糖尿病CKD患者采用抽簽法隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組各45例。試驗(yàn)組男28例、女17例，年齡44～78歲，平均(61.9±8.4)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.1±2.0)kg/m2，糖尿病病程3～16年，平均(8.5±4.4)年，空腹血糖(FPG)(8.09±1.82)mmol/L，尿蛋白排泄率(UAER)(118.5±62.0)mg/24 h。對照組男30例、女15例，年齡48～79歲，平均(62.0±8.1)歲，BMI(22.8±1.9)kg/m2，糖尿病病程5～18年，平均(9.5±4.1)年，F(xiàn)PG(8.30±1.94)mmol/L；UAER(109.7±55.3)mg/24 h。兩組年齡、性別、糖尿病病程、BMI、FPG、UAER水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)〔4〕(1)糖尿病的診斷參考1998年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≤78歲；(3)CKD的診斷參考2002年NKF-K/DOQI指南標(biāo)準(zhǔn)，CKD分期屬于1～2期；(4)研究取得患者的知情同意，獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)〔4〕(1)伴高血壓的患者；(2)伴腎小球腎病、腎源性腎病的患者；(3)合并慢性肝炎、惡性腫瘤、其他類型代謝性疾病的患者；(4)對治療藥物嚴(yán)重不耐受的患者。

1.3治療方法 入院后均采取常規(guī)的基礎(chǔ)治療，堅(jiān)持適度鍛煉，禁止食用高脂、高糖食物，嚴(yán)格控制飲食；口服阿卡波糖(國藥準(zhǔn)字：H20010716，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)50 mg/次，二甲雙胍(國藥準(zhǔn)字：H20023370，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.25 g/次，均3次/d。對照組患者口服福辛普利(國藥準(zhǔn)字：H19980197，中美上海施貴寶制藥有限公司)30 mg/次，2次/d，共8 w。實(shí)驗(yàn)組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上采用還原型谷胱甘肽(國藥準(zhǔn)字：H20031625，上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司)加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注治療，1次/d，共治療8 w。

1.4觀察指標(biāo)及檢測方法 檢測并對比兩組患者治療前后的血清氧化應(yīng)激指標(biāo)：丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)；血管新生相關(guān)指標(biāo)：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素(ES)；免疫功能指標(biāo)：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；腎功能相關(guān)指標(biāo)：尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、UAER。

所有患者均清晨空腹采取靜脈血約5 ml，測定MDA(試劑盒來自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司)、SOD(試劑盒來自北京博邁斯科技發(fā)展有限公司)、VEGF(試劑盒，來自北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司京械注準(zhǔn)20152400398)、ES(試劑盒來自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司)；免疫熒光標(biāo)記2 h內(nèi)流式細(xì)胞術(shù)(試劑盒購于上海卡努生物科技有限公司)。檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS10.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的SOD、MDA水平比較 治療前，兩組血清SOD、MDA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組的SOD高于對照組、MDA水平低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較

2.2兩組患者治療前后的VEGF、ES水平比較 治療前，兩組血清VEGF、ES水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組的VEGF、ES水平低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF、ES水平比較

2.3兩組患者治療前后免疫水平比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組、CD8+低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組患者治療前后腎功能比較 治療前，兩組的BUN、Scr、UAER水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組的BUN、UAER水平低于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后免疫水平比較

表4 兩組患者治療前后腎功能比較

3 討 論

糖尿病CKD早期癥狀較少，起病隱匿，早期微量蛋白尿不易引起注意，當(dāng)出現(xiàn)大量蛋白尿或者水腫后才被發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生，疾病逆轉(zhuǎn)的可能性極小，最終形成腎功能不全〔5〕。糖尿病CKD患者糖代謝處于異常狀態(tài)，腎臟組織產(chǎn)生過多的活性氧簇，機(jī)體正常的氧化還原動態(tài)平衡遭到破壞〔6〕?；钚匝醮厥羌?xì)胞重要的信號分子，經(jīng)過多條信號通路產(chǎn)生生長因子和細(xì)胞因子，進(jìn)一步加速糖尿病CKD的發(fā)生〔7〕。因此，早期預(yù)防并發(fā)現(xiàn)糖尿病CKD具有重要的臨床意義，應(yīng)當(dāng)早期干預(yù)，早期去除危險(xiǎn)因素，并且做出合理評估，有效預(yù)防其惡化〔8〕。

患者體內(nèi)葡萄糖和糖基化蛋白發(fā)生進(jìn)一步氧化，自由基水平升高，機(jī)體抗氧化能力下降，脂質(zhì)過氧化物增多，如MDA等，SOD活性下降〔9〕。VEGF屬多功能細(xì)胞因子，可增加血管通透性，同時還可促進(jìn)血管新生〔10〕。VEGF和ES呈正相關(guān)，ES能夠抑制VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，起到抑制血管新生的作用〔11〕。因此，VEGF和ES的水平均能準(zhǔn)確反映患者血管的新生狀態(tài)〔12〕。GSH能夠提供含有巰基的半胱氨酸，為谷胱甘肽抗氧化的關(guān)鍵。ES能結(jié)合氧自由基，清除過氧化氫或其他過氧化物，減輕各種過氧化物對機(jī)體的傷害〔13〕。此外，研究證實(shí)ES能夠改善高血壓患者的血管內(nèi)皮功能〔14〕。總而言之，有望通過清除氧自由基改善患者氧化應(yīng)激水平、免疫水平及血管新生狀態(tài)，從而有效治療早期糖尿病CKD。

本研究結(jié)果提示，不僅能夠抑制異常血管新生，還具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和抗氧化的作用；GSH能夠改善患者的免疫功能，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等指標(biāo)水平升高，即細(xì)胞免疫水平升高。但是，本研究入選病例較少，仍需進(jìn)一步深入研究。

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〔2017-01-15修回〕

(編輯 徐 杰)

R587

A

1005-9202(2017)19-4861-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.078

國家自然科學(xué)基金(81273166)；廣東省自然科學(xué)基金(S2012010008271)

1 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院

丁元林(1967-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)與流行病學(xué)研究。

許誠楷 (1988-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事糖尿病發(fā)病機(jī)制研究。