王園園，趙令，劉濤，馬紅爽，姜振宇

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 風(fēng)濕科，吉林 長(zhǎng)春 130021）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠IL-22細(xì)胞因子的表達(dá)及其意義*

王園園，趙令，劉濤，馬紅爽，姜振宇

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 風(fēng)濕科，吉林 長(zhǎng)春 130021）

目的對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠白細(xì)胞介素22（IL-22）細(xì)胞因子的表達(dá)情況進(jìn)行研究，探討IL-22在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的意義。方法將80只小鼠隨機(jī)分為系統(tǒng)性紅斑狼瘡組和對(duì)照組，每組各40只。系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠經(jīng)尾靜脈注射活化的脾細(xì)胞復(fù)制系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型，對(duì)照組小鼠經(jīng)尾靜脈注射等量的生理鹽水。比較模型復(fù)制后第4周和第8周時(shí)兩組小鼠腎臟HE染色、血清抗雙鏈DNA抗體滴度、血清IL-22水平、腎臟組織和淋巴組織IL-22 mRNA表達(dá)、腎臟和淋巴結(jié)組織中IL-22蛋白的表達(dá)。結(jié)果系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠腎小管上皮細(xì)胞變性，腎間質(zhì)內(nèi)見大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球系膜細(xì)胞增生，對(duì)照組小鼠腎臟組織形態(tài)正常。系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠第4周和第8周時(shí)血清抗雙鏈DNA抗體滴度與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），系統(tǒng)性紅斑狼瘡組高于對(duì)照組。系統(tǒng)性紅斑狼瘡組復(fù)制模型第4周和第8周時(shí)小鼠血清IL-22和對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腎臟組織IL-22 mRNA水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；淋巴組織IL-22 mRNA水平和對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。IL-22蛋白在系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腎臟中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，在腎小球中比較集中，在對(duì)照組小鼠腎臟中表達(dá)不明顯。IL-22蛋白在兩組小鼠淋巴組織中均沒有表達(dá)。結(jié)論系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腎臟出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎的病理學(xué)改變，腎臟組織中IL-22 mRNA和IL-22蛋白的表達(dá)升高。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；小鼠；白細(xì)胞介素22；HE染色

Abstract:ObjectiveTo study the expression of interleukin-22(IL-22)in mice with systemic lupus erythematosus (SLE),and explore the significance of IL-22 in the pathogenesis of SLE.MethodsEighty mice were randomly divided into SLE group(40 cases)and control group(40 cases).The mice of the SLE group were injected with activated splenocytes through caudal vein to establish SLE mouse model.Those of the control group were injected with the same amount of normal saline through caudal vein.In the 4th and 8th weeks after model establishment,the kidney morphology on HE sections,the titer of serum anti-double stranded DNA antibody,serum IL-22 level,the expressions of IL-22 mRNA and protein in the kidney and lymphoid tissues were compared between the two groups.ResultsHistological study revealed degeneration of renal tubular epithelial cells,a large number of inflammatorycell infiltration in the renal interstitium,and proliferation of mesangial cells in the SLE group;but normal renal morphology in the control group.In the 4th and 8th weeks after modeling,the serum titer of anti-double stranded DNA antibody in the SLE group was higher than that in the control group(P＜0.05);the serum level of IL-22 in the SLE group was not statistically different from that in the control group (P＞0.05);the expression of IL-22 mRNA in the kidney tissues of the SLE group was higher than that of the control group(P＜0.05);but the expression of IL-22 mRNA in the lymphoid tissues of the SLE group was not statistically different from that of the control group(P＞0.05).The expression of IL-22 protein in the kidneys of the SLE group was strongly positive and concentrated in the glomeruli,while IL-22 protein was not obviously expressed in the kidneys of the control group.IL-22 protein was not expressed in the lymphoid tissues of either group.ConclusionsThe systemic lupus erythematosus mice have the pathological changes of systemic lupus erythematosus in the kidneys.The expressions of IL-22 mRNA and protein are increased in the renal tissues.

Keywords:systemic lupus erythematosus,mouse,interleukin-22,HE staining

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生發(fā)展和多種因素有關(guān)，是一種炎癥反應(yīng)性疾病[1]，細(xì)胞因子在其發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的炎癥范圍和嚴(yán)重性取決于促炎細(xì)胞和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡狀態(tài)[2]。白細(xì)胞介素22（Interleukin-10，IL-22）和白細(xì)胞介素10（Interleukin-10，IL-10）的結(jié)構(gòu)比較相似，是IL-10家族成員之一，IL-22由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，其作用于組織細(xì)胞，調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的功能，而不是作用于免疫細(xì)胞。IL-22增加促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素8（Interleukin-8，IL-8）和白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）]mRNA的表達(dá)，增加細(xì)胞因子信號(hào)抑制物的表達(dá)。IL-22在銀屑病和結(jié)腸炎等免疫系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用[3-5]，為研究IL-22和系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的作用，本研究對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠IL-22細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)行研究，探討IL-22在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的意義。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

雄性、清潔級(jí)、7～8周齡、體重20～25 g、BALB/c近交系小鼠90只，購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司。

1.2 主要試劑和儀器

引物序列（上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司），Trizol試劑（美國(guó)Sigma公司），逆轉(zhuǎn)錄酶（上海博尚生物技術(shù)有限公司），ELISA試劑盒、免疫組織化學(xué)試劑盒（美國(guó)Fermentas公司），蘇木素、伊紅（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），離心機(jī)、切片機(jī)及PCR儀（美國(guó)Sigma公司），石蠟包埋機(jī)（美國(guó)Thermo公司）。

1.3 方法

1.3.1 小鼠分組 取10只小鼠用于制備活化的脾細(xì)胞，剩余80只小鼠隨機(jī)分為系統(tǒng)性紅斑狼瘡組和對(duì)照組。

1.3.2 復(fù)制系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型[6]水合氯醛麻醉成功后，取10只小鼠的脾臟，磷酸鹽緩沖液進(jìn)行沖洗，研磨后收集脾細(xì)胞，制成脾細(xì)胞懸液，用刀豆蛋白A活化脾細(xì)胞，共3 d，將脾細(xì)胞濃度調(diào)整為2×106個(gè)/ml。取40只小鼠用于復(fù)制系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型，每只小鼠給予活化的脾細(xì)胞尾靜脈注射，每周1次，共3周，取小鼠的尿液進(jìn)行測(cè)定，尿蛋白濃度為0.1～1.0 g/L為系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠復(fù)制模型成功；對(duì)照組40只小鼠在相同時(shí)間經(jīng)尾靜脈注射等量的生理鹽水。模型復(fù)制后第4周測(cè)定每個(gè)小鼠的尿蛋白濃度，系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠的尿蛋白濃度均為0.1～1.0 g/L，對(duì)照組小鼠的尿蛋白濃度均正常，表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型復(fù)制成功。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)取材 系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型復(fù)制成功后第4周和第8周兩組各取20只進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。每只小鼠從眼眶取1 ml全血，室溫放置2 h后離心，取上清液用于血清抗雙鏈DNA抗體滴度和IL-22表達(dá)的測(cè)定，水合氯醛麻醉成功后，切開小鼠腹腔，摘取小鼠腹腔淋巴結(jié)和雙側(cè)腎臟，用于石蠟切片和實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（real-time reverse transcriptionpolymerase chain reaction，real-time RT-PCR）。

1.3.4 制作石蠟切片 將小鼠的腎臟組織在甲醛中固定，脫水機(jī)中進(jìn)行脫水并浸蠟，石蠟包埋后用切片機(jī)切成4μm厚的切片備用。

腎臟組織HE染色：將小鼠腎臟組織脫蠟脫苯后進(jìn)行HE染色。

1.3.5 腎臟組織和淋巴結(jié)組織IL-22 mRNA的檢測(cè) 提取小鼠腎臟組織總mRNA：切取部分小鼠腎臟組織，放入離心管中，加入Trizol裂解細(xì)胞，加入氯仿震蕩，離心，取上清液加入異丙醇混勻，離心，棄去上清液，乙醇洗滌上清液，離心，加入DEPC水溶液，采用核酸蛋白測(cè)定儀測(cè)定總mRNA的純度和濃度。在PCR儀中將總mRNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，將cDNA加入PCR反應(yīng)體系中進(jìn)行擴(kuò)增，總反應(yīng)體系為20μl，正反引物和cDNA各0.6μl，10μl Taq PCR Master Mix，8.2μl DEPC水，反應(yīng)條件為95℃變性15 min，然后94℃20 s，58℃10 s，72℃ 15s，共40個(gè)循環(huán)；小鼠淋巴結(jié)組織IL-22 mRNA的real-time RT-PCR檢測(cè)步驟同腎臟組織。

1.3.6 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)小鼠腎臟組織中IL-22的表達(dá) 采用免疫組織化學(xué)法測(cè)定小鼠腎臟組織中IL-22的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.7 血清抗雙鏈DNA抗體滴度和IL-22水平的測(cè)定 將小鼠全血離心后取上清液，采用ELISA法測(cè)定血清抗雙鏈DNA抗體滴度和IL-22水平。

1.4 主要觀察指標(biāo)

兩組小鼠腎臟HE染色、血清抗雙鏈DNA抗體滴度和IL-22水平、腎臟組織IL-22 mRNA表達(dá)和淋巴組織IL-22 mRNA的表達(dá)情況、小鼠腎臟和淋巴結(jié)組織中IL-22蛋白的表達(dá)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，同一組兩時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，同一時(shí)間點(diǎn)兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組小鼠腎臟HE染色結(jié)果

系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠在模型復(fù)制后第4周時(shí)腎小管上皮細(xì)胞變性，腎間質(zhì)內(nèi)有少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（見圖1A）；第8周時(shí)腎小管上皮細(xì)胞變性，腎間質(zhì)內(nèi)見大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球系膜細(xì)胞增生（見圖1C）。對(duì)照組小鼠第4周和第8周時(shí)腎臟病理均沒有出現(xiàn)異常（見圖1B、1D）。兩組小鼠的HE染色結(jié)果提示：系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型復(fù)制成功。

圖1 兩組小鼠腎臟HE染色結(jié)果 （×400）

2.2 兩組小鼠血清抗雙鏈DNA抗體滴度比較

系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠模型復(fù)制后第4周和8周血清抗雙鏈DNA抗體滴度與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.226和21.845，P=0.014和0.000），系統(tǒng)性紅斑狼瘡組高于對(duì)照組；系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠第8周血清抗雙鏈DNA抗體滴度與第4周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.436，P=0.000），對(duì)照組小鼠第4周和第8周血清抗雙鏈DNA抗體滴度比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.856，P=0.745），表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型復(fù)制成功。見表1。

2.3 兩組小鼠血清IL-22的表達(dá)比較

將對(duì)照組小鼠第4周時(shí)血清中IL-22的含量定為1，其他各組值為其倍數(shù)變化。系統(tǒng)性紅斑狼瘡組第4周和第8周時(shí)小鼠血清IL-22和對(duì)照組比較，差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.246和0.961，P=0.167和0.237）。見表2。

2.4 兩組小鼠腎臟組織IL-22 mRNA的表達(dá)比較

系統(tǒng)性紅斑狼瘡組第4周和第8周時(shí)小鼠腎臟組織IL-22 mRNA水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.347，8.642，P=0.003、0.000）。見表3。

2.5 兩組小鼠淋巴組織IL-22 mRNA的表達(dá)比較

系統(tǒng)性紅斑狼瘡組第4周和第8周小鼠淋巴組織IL-22 mRNA水平和對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.201和1.624，P=0.127和0.157）。見表4。

2.6 兩組小鼠腎組織IL-22蛋白表達(dá)比較

免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，IL-22蛋白在系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腎臟中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，在腎小球中比較集中，在對(duì)照組小鼠腎臟中表達(dá)不明顯。見圖2。

表1 兩組小鼠血清抗雙鏈DNA抗體滴度比較（n=20，μg/ml，±s）

表1 兩組小鼠血清抗雙鏈DNA抗體滴度比較（n=20，μg/ml，±s）

表2 兩組小鼠血清IL-22的表達(dá)比較（n=20，±s）

表2 兩組小鼠血清IL-22的表達(dá)比較（n=20，±s）

組別系統(tǒng)性紅斑狼瘡組對(duì)照組第8周1.23±0.04 1.22±0.14 1.00±0.01 1.17±0.16t值 1.246 0.961P值 0.167 0.237第4周

表3 兩組小鼠腎臟組織IL-22 mRNA的表達(dá)比較（n=20，±s）

表3 兩組小鼠腎臟組織IL-22 mRNA的表達(dá)比較（n=20，±s）

組別系統(tǒng)性紅斑狼瘡組對(duì)照組第8周2.12±0.16 3.64±0.17 0.87±0.12 1.57±0.22t值 5.347 8.642P值 0.003 0.000第4周

表4 兩組小鼠淋巴組織IL-22 mRNA的表達(dá)比較（n=20，±s）

表4 兩組小鼠淋巴組織IL-22 mRNA的表達(dá)比較（n=20，±s）

組別系統(tǒng)性紅斑狼瘡組對(duì)照組第8周0.42±0.11 0.51±0.13 0.48±0.14 0.66±0.16t值 1.201 1.624P值 0.127 0.157第4周

圖2 兩組小鼠腎臟中IL-22表達(dá)情況 （×200）

2.7 兩組小鼠淋巴組織IL-22蛋白表達(dá)比較

免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，IL-22蛋白在兩組小鼠淋巴組織中均沒有表達(dá)。見圖3。

圖3 兩組小鼠淋巴組織中IL-22表達(dá)情況 （×200）

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種炎癥性疾病，由自身免疫介導(dǎo)，其病理學(xué)變化為免疫復(fù)合物沉積以及自身抗原抗體的異常反應(yīng)引起的組織損傷[7-8]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前的研究認(rèn)為多種免疫異常，尤其是T淋巴細(xì)胞以及細(xì)胞因子失去平衡在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。根據(jù)功能和分泌細(xì)胞因子的不同，T淋巴細(xì)胞可以分為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th22細(xì)胞濾泡性輔助性T細(xì)胞以及Th17細(xì)胞等細(xì)胞亞群，其中Th22細(xì)胞主要分泌IL-22細(xì)胞因子[9-10]，Th22細(xì)胞的功能主要通過IL-22實(shí)現(xiàn)的[11]，IL-22能夠誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞分泌抗炎介質(zhì)，對(duì)抗肺部的炎癥反應(yīng)；能夠阻止肝細(xì)胞的凋亡防止肝損害；能夠誘導(dǎo)皮膚生成抗微生物肽，阻止角質(zhì)化細(xì)胞分化，促進(jìn)其增殖；IL-22同時(shí)又可以引起銀屑病患者的上皮細(xì)胞增生，誘導(dǎo)結(jié)腸肌纖維母細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞的促炎反應(yīng)。

IL-22作為獨(dú)特的細(xì)胞因子，在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的作用越來越引起關(guān)注，IL-22在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮抗炎和促炎兩種作用，在銀屑病中介導(dǎo)皮膚炎癥[12]，在潰瘍性結(jié)腸炎中減輕腸道炎癥反應(yīng)[13]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中IL-22水平降低[14-17]。本研究通過對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠IL-22細(xì)胞因子的表達(dá)情況進(jìn)行研究，探討IL-22在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠腎小管上皮細(xì)胞變性，腎間質(zhì)內(nèi)見大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球系膜細(xì)胞增生，對(duì)照組小鼠腎臟組織形態(tài)正常。系統(tǒng)性紅斑狼瘡組小鼠4周和8周時(shí)血清抗雙鏈DNA抗體滴度均高于對(duì)照組；血清IL-22和對(duì)照組比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；腎臟組織IL-22 mRNA水平均高于對(duì)照組；小鼠淋巴組織IL-22 mRNA水平和對(duì)照組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IL-22蛋白在系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腎臟中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，在腎小球中比較集中，在對(duì)照組小鼠腎臟中表達(dá)不明顯。IL-22蛋白在兩組小鼠淋巴組織中均沒有表達(dá)。表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腎臟出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎的病理學(xué)改變，腎臟組織中IL-22 mRNA和IL-22蛋白的表達(dá)升高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠血清中IL-22水平和正常小鼠血清中IL-22水平比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中IL-22水平降低的結(jié)果不一致，考慮可能為小鼠和人血清中IL-22的表達(dá)情況存在差異，小鼠和人外周血IL-22可能來源不同，小鼠IL-22是Th17的效應(yīng)細(xì)胞因子，人外周血中IL-22有Th22細(xì)胞產(chǎn)生。IL-22 mRNA和IL-22蛋白在系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腎臟組織中表達(dá)顯著增加，表明IL-22在狼瘡鼠腎炎的發(fā)生過程中起到局部促炎的作用，隨著病情的發(fā)展，IL-22 mRNA和IL-22蛋白表達(dá)增加，表明IL-22在參與腎炎發(fā)生的同時(shí)促進(jìn)疾病的進(jìn)展。由此可見，IL-22和狼瘡鼠疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

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（張西倩 編輯）

Expression of IL-22 in mice with systemic lupus erythematosus and its significance*

Yuan-yuan Wang,Ling Zhao,Tao Liu,Hong-shuang Ma,Zhen-yu Jiang
(Department of Rheumatology,the First Hospital of Jilin University, Changchun,Jilin 130021,China)

R-332

A

2016-11-30

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（No：81501343JC）

姜振宇，E-mail：jlujzyaliyun.com.cn；Tel：0431-88782060

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.22.002

1005-8982（2017）22-0007-06