趙紫煙，安雪青，史麗，童國(guó)相

（1.天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450；2.長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410219）

血清前白蛋白/總膽紅素比值對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

趙紫煙1，安雪青1，史麗1，童國(guó)相2

（1.天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450；2.長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410219）

目的探討血清前白蛋白/總膽紅素比值對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法回顧性分析2008年1月-2015年12月該院收治的肝衰竭患者152例相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。Log-Rank檢驗(yàn)與生存有關(guān)的變量進(jìn)行單因素分析，Cox回歸行多因素分析。結(jié)果單因素分析顯示，總膽紅素（P=0.045）、前白蛋白/總膽紅素比值（P=0.000）和肝性腦?。≒=0.026）為肝衰竭患者預(yù)后的影響因素。多因素Cox回歸分析提示肝性腦病[HR=1.218，（95%CI：1.021，1.434）P=0.041]和前白蛋白 / 總膽紅素比值[HR=0.712，（95%CI：0.609，0.853）P=0.000]是肝衰竭患者的獨(dú)立預(yù)后因素。前白蛋白/總膽紅素比值＞17.2的患者預(yù)后好于前白蛋白/總膽紅素比值≤17.2的患者（P=0.000）。結(jié)論血清前白蛋白/總膽紅素比值是肝衰竭患者的獨(dú)立預(yù)后因素，對(duì)肝衰竭患者的預(yù)后預(yù)測(cè)具有良好的臨床判斷價(jià)值，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

肝衰竭；前白蛋白；總膽紅素；預(yù)后因素

Abstract:ObjectiveTo explore the prognostic value of prealbumin/total bilirubin ratio in patients with liver failure.MethodsThe clinical data of 152 patients with liver failure in our hospital from January 2008 to December 2015 were retrospectively analyzed.Log-Rank test was used for calculating survival related variable and univariate analysis,and Cox regression was used for calculating HR and multivariate analysis.ResultsResults of univariate analysis showed that total bilirubin (P=0.045),prealbumin/total bilirubin ratio(P=0.000)and hepatic encephalopathy (P=0.026)were prognostic factors for patients with liver failure.Results of multivariate Cox regression analysis demonstrated that hepatic encephalopathy(HR=1.218;95%CI:1.021,1.434;P=0.041)and the prealbumin/total bilirubin ratio (HR=0.712;95%CI:0.609,0.853;P=0.000)were independent prognostic factors in patients with liver failure.The prognosis of patients with prealbumin/total bilirubin ratio＞17.2 was significantly better than that of prealbumin/total bilirubin≤17.2 (P=0.000).ConclusionsThe serum prealbumin/total bilirubin ratio is an independent prognostic factor for patients with liver failure and it is valuable in prediction of prognosis in patients with liver failure,which is worth further clinical application.

Keywords: liver failure;prealbumin;total bilirubin;prognostic factor

肝衰竭是多種因素引起的肝臟嚴(yán)重?fù)p害，從而 導(dǎo)致肝功能失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血機(jī)制障礙、代謝紊亂和腹腔積液，甚至肝性腦病等臨床表現(xiàn)的一組臨床癥候群。肝炎病毒感染、酒精性肝炎及藥物中毒性肝炎等原因均可引起肝衰竭[1]。在我國(guó)以乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）引起的肝衰竭最為常見(jiàn)。肝衰竭患者病死率較高，可達(dá)90%[2]。因此，早期準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)肝衰竭患者的預(yù)后對(duì)臨床個(gè)體化治療有重要的指導(dǎo)意義。前白蛋白是一種生物半衰期較短的血漿蛋白，主要是由肝臟合成[3]。既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，前白蛋白水平與重型肝炎/肝衰竭患者預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。JOHNSON等[6]最新提出白蛋白-膽紅素（albumin bilirubin，ALBI）分期模型可以準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后，并且ALBI模型可以作為肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用于慢性肝病患者。本研究通過(guò)血清前白蛋白與膽紅素的比值，評(píng)估其對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2008年1月-2015年12月本院收治的152例肝衰竭患者的臨床數(shù)據(jù)資料。出院后定期隨訪記錄患者生存時(shí)間及生存狀態(tài)。末次隨訪時(shí)間為2016年6月。肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)修訂的《肝衰竭診療指南》[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心肺功能不全；②合并嚴(yán)重的其它器官疾病及營(yíng)養(yǎng)不良；③合并妊娠；④合并肝癌、消化道原發(fā)腫瘤或睪丸癌等惡性腫瘤；⑤隨訪期間死于其他非肝病因素者。本研究所有納入的肝衰竭患者均予護(hù)肝、降酶、退黃和促進(jìn)肝細(xì)胞再生等對(duì)癥處理，并密切觀察防治相關(guān)并發(fā)癥，必要時(shí)進(jìn)行人工肝支持治療。HBV-DNA陽(yáng)性患者給予相應(yīng)抗乙肝病毒治療。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Miere法。Log-rank檢驗(yàn)與生存有關(guān)的變量進(jìn)行單因素分析。Cox回歸多因素分析（α入=0.05，α出=0.10），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究肝衰竭患者152例納入分析。其中，男性115例（75.7%），女性37例（24.3%）；中位年齡為49歲；按病程可分為急性肝衰竭8例（5.3%）、亞急性肝衰竭14例（9.2%）、慢加急性肝衰竭62例（40.8%）和慢性肝衰竭68例（44.7%）；按病因分為乙型病毒性肝炎121例（121/152，79.6%），酒精性肝炎11例（11/152，7.2%），藥物肝炎3例（3/152，2.0%），其他原因引起肝衰竭17例（17/152，11.2%）。常見(jiàn)并發(fā)癥主要為電解質(zhì)紊亂（112/152，73.4%）、腹腔積液（91/152，59.8%）和肝性腦?。?3/152，38.8%）。所有患者中位血清前白蛋白水平為217 mg/L，中位血清前白蛋白/總膽紅素比值為17.2。

2.2 肝衰竭患者總體生存情況

經(jīng)保肝及對(duì)癥支持治療后，隨訪期間共112例患者死亡。其中，急性肝衰竭死亡3例，亞急性肝衰竭死亡8例，慢加急性肝衰竭死亡48例，慢性肝衰竭死亡53例。12周總生存率為50.8%，24周總生存率為27.3%。肝衰竭患者的總體生存情況。見(jiàn)圖1。

2.3 肝衰竭預(yù)后影響因素的單因素分析

將性別、年齡、病因、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、白蛋白、前白蛋白、前白蛋白/總膽紅素比值和有無(wú)相關(guān)并發(fā)癥等因素納入生存分析。單因素分析結(jié)果顯示，總膽紅素（P=0.045）、前白蛋白/總膽紅素比值（P＜0.01）和肝性腦?。≒=0.026）為肝衰竭患者預(yù)后的影響因素。見(jiàn)表1。

2.4 肝衰竭預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析結(jié)果中可能影響預(yù)后的總膽紅素、前白蛋白/總膽紅素比值和肝性腦病進(jìn)行Cox回歸多因素分析。肝性腦病 [HR=1.218，（95%CI：1.021，1.434）,P=0.041]和前白蛋白/總膽紅素比值[HR=0.712，（95%CI：0.609，0.853）P=0.000]是肝衰竭患者的獨(dú)立預(yù)后因素（見(jiàn)表2）。生存曲線提示前白蛋白/總膽紅素比值＞17.2的患者預(yù)后好于前白蛋白/總膽紅素比值≤17.2的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。見(jiàn)圖 2。

圖1 152例肝衰竭患者的生存曲線圖

表2 多因素Cox回歸分析參數(shù)

圖2 不同前白蛋白/總膽紅素比值的生存曲線

3 討論

肝衰竭的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，可由多種因素引起，且病情危重，病死率高。其發(fā)生發(fā)展機(jī)制包括免疫損傷、缺血缺氧性損傷和內(nèi)毒素血癥等[8-9]。肝衰竭是多因素（自體免疫、環(huán)境因素和病毒感染）、多步驟和多基因（病毒基因及宿主遺傳基因）相互作用的過(guò)程，從而使肝細(xì)胞凋亡和壞死交織存在、肝臟微環(huán)境紊亂、肝臟失去正常功能[10-11]。

肝衰竭患者的預(yù)后判斷對(duì)治療方案的選擇非常重要。目前，與肝衰竭預(yù)后相關(guān)的臨床因素迄今已有諸多報(bào)道，如年齡、病因、血清前白蛋白和總膽紅素等被認(rèn)為是肝衰竭患者重要的預(yù)后指標(biāo)[12]。血清前白蛋白又名維生素A轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是主要由肝臟合成的相對(duì)低分子量蛋白質(zhì)，其半衰期較短[13]。前白蛋白可以敏感、快速地反映肝臟功能，此外還可以反映肝臟的儲(chǔ)備功能，對(duì)重型肝炎預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[14-15]。炎癥、組織損傷時(shí)前白蛋白水平變化波動(dòng)非常敏感，且與炎癥、組織損傷的程度、性質(zhì)相關(guān)[16]。肝衰竭患者血清前蛋白水平下降，主要有以下原因：①肝衰竭導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)和肝臟相關(guān)功能降低，且患者往往合并營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致前白蛋白合成減少；②肝衰竭導(dǎo)致肝臟解毒功能降低，機(jī)體內(nèi)源性毒素（如血氨、芳香族氨基酸和假性神經(jīng)遞質(zhì)）增高，從而導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂[17]；③血清前白蛋白作為一種非特異性的宿主防御物質(zhì)，可以清除肝衰竭期間累計(jì)于血液循環(huán)中的各種有毒代謝物質(zhì)，并被快速消耗掉，使血清前白蛋白含量降低[18]；④肝衰竭患者的基礎(chǔ)代謝率比正常人高出20%～30%，需要更多的基礎(chǔ)能量支持，亦導(dǎo)致血清前白蛋白含量下降[19]。因此，血清前白蛋白水平的降低可以反映肝臟損傷程度，并且比白蛋白更敏感。肝衰竭時(shí)，由于肝細(xì)胞嚴(yán)重變性甚至大量肝細(xì)胞壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)重建，膽小管阻塞而導(dǎo)致膽紅素排泄不暢，從而使總膽紅素升高。肝衰竭患者血清總膽紅素越高，提示肝細(xì)胞破壞程度越重，其預(yù)后越差[20]。本研究結(jié)果顯示，血清前白蛋白/總膽紅素比值是肝衰竭患者獨(dú)立預(yù)后因素。

肝衰竭可由不同病因引起，但不同病因引起的肝衰竭即使病情嚴(yán)重程度相似，預(yù)后及病程也可以完全不同。本研究中，病因并不是肝衰竭患者的獨(dú)立預(yù)后因素，這可能是由于國(guó)內(nèi)肝衰竭患者主要由乙型肝炎病毒引起，乙型肝炎病毒引起的肝衰竭占到總樣本的79.6%。其他病因（如酒精性肝炎、藥物相關(guān)性肝損傷的患者數(shù)太少），這可能是導(dǎo)致肝衰竭病因在生存分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因之一。

綜上所述，血清前白蛋白/總膽紅素比值是肝衰竭患者的獨(dú)立預(yù)后因素，對(duì)肝衰竭患者的預(yù)后預(yù)測(cè)具有較好的臨床判斷價(jià)值。在治療前對(duì)肝衰竭患者進(jìn)行生存預(yù)后評(píng)估，為患者制定最佳的個(gè)體化治療策略提供指導(dǎo)，從而改善患者生活質(zhì)量并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。不足之處在于，首先，本研究是單中心回顧性分析，患者隨訪時(shí)間相對(duì)較短，不可避免地會(huì)有偏倚；其次，本研究未監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化對(duì)肝衰竭的病程轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的影響，需要進(jìn)一步地前瞻性臨床研究證實(shí)。

[1]RAHIMI R S,ROCKEY D C.Acute on chronic liver failure:definitions,treatments and outcomes[J].CurrOpin Gastroenterol,2016,32(3):172-181.

[2]林江,鄧正華,溫先勇.乙型肝炎病毒基因分型及其與肝臟疾病的關(guān)系[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2013,23(1):44-47.

[3]李宏良,張東軍,孫志堅(jiān).肝病患者血清前白蛋白、載脂蛋白-A1、膽堿酯酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、凝血酶原時(shí)間、總膽汁酸的變化及臨床意義[J].中華傳染病雜志,2016,34(3):182-185.

[4]方美麗.血清前白蛋白及甲胎蛋白水平在預(yù)測(cè)重型肝炎患者轉(zhuǎn)歸中的價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,11(18):1509-1510.

[5]張戡,謝新生,鄒洪興.血清前白蛋白檢測(cè)在重型肝炎中的臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(4):512.

[6]JOHNSON P J,BERHANE S,KAGEBAYASHI C,et al.Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma:a new evidence-based approach-the ALBI grade[J].J Clin Oncol,2015,33(6):550-558.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南[J].中華肝臟病雜志,2006,14(9):643-646.

[8]王蓋昊,于曉輝.MAPK信號(hào)通路與急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].肝臟,2016,21(10):880-883.

[9]STINE J G,LEWIS J H.Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury:a systematic review[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2016,10(4):517-536.

[10]CLARIA J,ARROYO V,MOREAU R.The acute-on-chronic liver failure syndrome,or when the innate immune system goes astray[J].J Immunol,2016,197(10):3755-3761.

[11]ZIMMERMANN H W,TRAUTWEIN C,TACKE F.Functional role of monocytes and macrophages for the inflammatory response in acute liver injury[J].Front Physiol,2012,3(56):56.

[12]段鐘平.重型肝炎與肝衰竭診療技術(shù)與進(jìn)展[C].成都:全國(guó)肝臟疾病臨床學(xué)術(shù)大會(huì),2014.

[13]韋麗婭,翟永貞,馮國(guó)和.血清前白蛋白對(duì)肝功能評(píng)估的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2013,21(15):1387-1393.

[14]張淑艷,熊惠順.肝病患者血清前白蛋白和白蛋白的檢測(cè)及臨床意義[J].臨床軍醫(yī)雜志,2010,38(2):279-280.

[15]韋莉婭.血清前白蛋白結(jié)合child-pugh及MELD評(píng)分對(duì)肝硬化肝臟功能評(píng)價(jià)臨床研究[J].世界華人消化雜志,2014(13):1871-1875.

[16]ABHASHI S A,KRYEZIU F U,NAZREKU F D.Increased carotid intima-media thickness associated with high hs-CRP levels is a predictor of unstable coronary artery disease[J].Cardiovasc J Afr,2013,24(7):270-273.

[17]聶新華,向慧玲,韓濤,等.前白蛋白變化率對(duì)肝衰竭預(yù)后的預(yù)測(cè)作用[J].山東醫(yī)藥,2012,52(44):56-59.

[18]CUBEDO J,PADRó T,ALONSO R,et al.Differential proteomic distribution of TTR (pre-albumin)forms in serum and HDL of patients with high cardiovascular risk[J].Atherosclerosis,2012,222(1):263-269.

[19]POLSON J,LEE W M.American association for the study of liver disease.AASLD position paper:the management of acute liver failure[J].Hepatology,2005,41(5):1179-1197.

[20]竇芊,杜敬佩,楊瑞,等.恩替卡韋分散片聯(lián)合促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療慢性重癥乙型肝炎[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,25(28):66-69.

Prognostic value of serum prealbumin/total bilirubin ratio in patients with liver failure

Zi-yan Zhao1,Xue-qing An1,Li Shi1,Guo-xiang Tong2
(1.Tianjin Fifth Central Hospital,Tianjin 300450,China;2.The Affiliated Hospital of Changsha Medical University,Changsha,Hunan 410219,China)

R575.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.21.014

1005-8982（2017）21-0075-04

2017-02-28