云清英，徐剛

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，山東 濟(jì)南 250001；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

HIF-1α在成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)及意義*

云清英1，徐剛2

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，山東 濟(jì)南 250001；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

目的探討低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)及意義。方法選取73例成人初診ALL患者，同期留取非白血病骨髓30份作為對(duì)照組，采集并分離骨髓單個(gè)核細(xì)胞，利用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè)骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)，利用Kaplan-Meier生存分析分析HIF-1α基因表達(dá)對(duì)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間的影響。結(jié)果成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量（1.86±0.18），高于對(duì)照組（1.17±0.09），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=25.020，P=0.000）；B系-ALL（B-ALL）和T系-ALL（T-ALL）患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量均高于對(duì)照組（P＜0.05），而 B-ALL和T-ALL患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.807，P=0.211）；費(fèi)城染色體（Ph）陽(yáng)性和Ph陰性患者HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量均高于對(duì)照組（P＜0.05），而Ph陽(yáng)性和Ph陰性患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.314，P=0.096）；B-ALL和T-ALL成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α信使核糖核酸（mRNA）相對(duì)表達(dá)量均與性別、年齡、白細(xì)胞水平和危險(xiǎn)度分級(jí)無(wú)關(guān)（P＞0.05）；以HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量的P25為截點(diǎn)，將患者分為低表達(dá)組（n=18）和高表達(dá)組（n=55），低表達(dá)組隨訪(fǎng)中復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率22.2%，高表達(dá)組隨訪(fǎng)中復(fù)發(fā)20例，復(fù)發(fā)率36.4%，Kaplan-Meier生存分析顯示，低表達(dá)組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間11.2個(gè)月，長(zhǎng)于高表達(dá)組的8.6個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.771，P=0.183）。結(jié)論HIF-1α在成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中呈高表達(dá)，可能與ALL患者化療耐藥及復(fù)發(fā)相關(guān)。

急性淋巴細(xì)胞白血??；成人；低氧誘導(dǎo)因子-1α；骨髓單個(gè)核細(xì)胞

Abstract:ObjectiveTo investigate the expression and significance of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α)in bone marrow mononuclear cells of adult patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL).MethodsSeventy-three adult patients with newly-diagnosed ALL were selected.In the same period,30 samples of bone marrow from non-leukemic patients were selected as the control group.Bone marrow mononuclear cells were harvested and isolated.The expression ofHIF-1αgene in bone marrow mononuclear cell was detected by qRT-PCR.The effect of the expression ofHIF-1αgene on the relapse-free survival time was analyzed by Kaplan-Meier.ResultsThe relative expression level of HIF-1α mRNA in bone marrow mononuclear cells of the adult patients with newly diagnosed ALL was (1.86±0.18),which was significantly higher than that ofthe control group (1.17±0.09),and the difference was statistically significant(t=25.020,P=0.000).The relative expression levels of HIF-1α mRNA in bone marrow mononuclear cells of the patients with B-ALL and T-ALL were higher than those of the control group (P＜0.05),while there was no significant difference between those with B-ALL and T-ALL(t=0.807,P=0.211).The relative expression levels of HIF-1α mRNA in bone marrow mononuclear cells of Philadelphia chromosome (Ph)-positive and Ph-negative patients were higher than those of the control group(P＜0.05),while there was no significant difference between Ph-positive group and Ph-negative group(t=1.314,P=0.096).The relative expression levels of HIF-1α mRNA in bone marrow mononuclear cells of the B-ALL and T-ALL patients were unrelated with sex,age,leukocyte level or risk grade (P＞0.05).According to the cutoff value of P25 of the relative expression level of HIF-1α mRNA,the patients were divided into the low expression group(n=18)and the high expression group(n=55).During the follow-up period,4 cases in the low expression group had recurrence,the recurrence rate was 22.2%;20 cases in the high expression group had recrudescence,the recurrence rate was 36.4%.Kaplan-Meier survival analysis showed that the relapse-free survival time in the low expression group was 11.2 months,which was longer than that of the high expression group (8.6 months),but the difference was not statistically significant(χ2=1.771,P=0.183).ConclusionsHIF-1α is highly expressed in bone marrow mononuclear cells of adult patients with newly diagnosed ALL.It may be associated with chemotherapy resistance and recurrence.

Keywords:acute lymphoblastic leukemia;adult;HIF-1α;bone marrow mononuclear cells

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）約占成人急性白血病的21%～30%，是成人最為常見(jiàn)的急性白血病類(lèi)型[1]，雖然已有的治療手段可使多數(shù)患者緩解，但成人ALL患者復(fù)發(fā)率較高，且易發(fā)生化療耐藥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。目前，ALL發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，有研究指出[3]，缺氧微環(huán)境與腫瘤腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及化療耐藥密切相關(guān)。亦有研究指出[4]，缺氧是急性白血病患者骨髓微環(huán)境的重要組成部分，與細(xì)胞增殖及化療敏感性有關(guān)。低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）作為缺氧條件下機(jī)體重要的調(diào)控因子，與多種惡性腫瘤發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)，在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、分化、生長(zhǎng)、侵襲及血管新生等生物學(xué)功能中發(fā)揮重要作用[5]。有研究指出[6]，在原代急性髓系白血病細(xì)胞中HIF-1α呈高表達(dá)。本研究擬對(duì)成人ALL患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α表達(dá)進(jìn)行分析，旨在探討HIF-1α在成人ALL發(fā)病及進(jìn)展中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料選取2012年2月-2015年12月在本院住院治療的成人初診ALL患者73例。其中，男性33例，女性40例；年齡20～57歲，中位年齡36.4歲；所有患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)及免疫分型檢查確診；B系 ALL（B-ALL）46例，T系A(chǔ)LL（T-ALL）27例；Ph陽(yáng)性13例，Ph陰性60例。同期，留取非白血病骨髓30份作為對(duì)照組，均排除血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、急慢性感染及其他疾病者。其中，男性18例，女性12例；年齡19～59歲，中位年齡37.1歲。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均行知情同意。

1.1.2 主要試劑和設(shè)備總核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）提取試劑盒（Trizol法）（購(gòu)自美國(guó) Invitrogen公司），逆轉(zhuǎn)錄試劑盒和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）擴(kuò)增試劑盒（均購(gòu)自大連寶生物公司），HIF-1α及內(nèi)參引物均由生工生物工程(上海)股份有限公司設(shè)計(jì)合成，F(xiàn)ic011分離液購(gòu)自中科院血液病學(xué)研究所，實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀（購(gòu)自美國(guó)Bio-rad公司）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案及效果評(píng)估所有患者均按照《中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》[7]方案進(jìn)行治療，并進(jìn)行效果評(píng)估。初診之前均未進(jìn)行過(guò)ALL相關(guān)治療，復(fù)發(fā)前均按照正規(guī)的化療方案進(jìn)行治療，經(jīng)過(guò)第1個(gè)療程治療后，完全緩解49例，未緩解24例。

1.2.2 標(biāo)本采集及骨髓單個(gè)核細(xì)胞分離所有研究對(duì)象于無(wú)菌操作下抽取骨髓約5 ml，抗凝，4 h內(nèi)按等體積比緩慢加入到Fic011分離液上層，于1500轉(zhuǎn)/min，離心15 min，細(xì)胞分為3層，將位于中間層的單個(gè)核細(xì)胞小心吸出，置入-80℃冰箱冷凍保存待備檢。

1.2.3 利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)取骨髓單個(gè)核細(xì)胞，加入細(xì)胞裂解液進(jìn)行裂解后，用總RNA提取試劑盒對(duì)單個(gè)核細(xì)胞中總RNA進(jìn)行提取，利用紫外分光光度計(jì)對(duì)總RNA純度進(jìn)行檢測(cè)，取A260/A280≥1.80作為合格樣品。用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將總RNA逆轉(zhuǎn)錄為模板單鏈cDNA，用互補(bǔ)脫氧核糖核酸（complem entary deoxyribonucleic acid，cDNA）為模板，用 PCR試劑盒進(jìn)行PCR。引物序列：HIF-1α引物，正向5'-GGGGAGGACGATGAACATCAA-3'；反向 5'-GGGTG GTTTCTTGTACCCACA-3'。β-actin，正向 5'-GGCT GTATTCCCCTCCATCG-3'；反向 5'-CCAGTTGGTAA CAATGCCATGT-3'。PCR 反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性 30s，95℃變性 30 s，60℃退火 30 s，76℃延伸 30 s，連續(xù)進(jìn)行38次循環(huán)。每個(gè)樣品均設(shè)置3個(gè)平行反應(yīng)復(fù)孔。用2-△△Ct法對(duì)骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因相對(duì)表達(dá)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)，利用Kaplan-Meier生存分析HIF-1α基因表達(dá)對(duì)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間的影響，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)情況

成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量（1.86±0.18），高于對(duì)照組的（1.17±0.09），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=25.020，P=0.000）。

2.2 不同亞型成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)比較

B-ALL和T-ALL成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量分別為（1.83±0.11）和（1.92±0.25），均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=31.199和 13.188，P＜0.05），而 B-ALL和 TALL患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.807，P=0.211）；Ph陽(yáng)性和Ph陰性患者HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量分別為（1.81±0.09）和（1.87±0.16），均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=25.467和 20.718，P＜0.05），而Ph陽(yáng)性和Ph陰性患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.314，P=0.096）。

2.3 成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)與臨床指標(biāo)的關(guān)系

B-ALL和T-ALL成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量均與性別、年齡、白細(xì)胞水平和危險(xiǎn)度分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)附表）。

附表 成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)與臨床指標(biāo)的關(guān)系 （±s）

附表 成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)與臨床指標(biāo)的關(guān)系 （±s）

臨床指標(biāo)性別/例男 女年齡/歲≤35 35～5050～69白細(xì)胞水平（個(gè)/L）B系 ＜30×109或T系 ＜100×109B系≥30×109或T系≥100×109危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)危 高危B-ALL 20 26 15 18 13 22 24 18 28 HIF-1α mRNA 1.80±0.09 1.85±0.16 1.81±0.10 1.84±0.13 1.87±0.17 1.82±0.12 1.88±0.18 1.79±0.08 1.85±0.19 t/F值 1.479 2.018 0.629 0.954 P值 0.073 0.145 0.266 0.173 T-ALL 13 14 7 12 8 12 15 13 16 HIF-1α mRNA 1.88±0.17 1.94±0.24 1.90±0.19 1.93±0.22 1.96±0.27 1.87±0.21 1.97±0.26 1.91±0.20 1.95±0.28 t/F值 1.207 0.469 0.477 0.634 P值 0.119 0.631 0.319 0.266

2.4 不同治療效果成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)比較

完全緩解組成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量為（1.73±0.10），低于未緩解組的（1.82±0.12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.874，P=0.003）。

2.5 成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)與復(fù)發(fā)的相關(guān)性

所有患者均隨訪(fǎng)1年，未出現(xiàn)失訪(fǎng)病例，隨訪(fǎng)過(guò)程中復(fù)發(fā)24例。以HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量的P25為截點(diǎn)，患者分為低表達(dá)組（n=18）和高表達(dá)組（n=55），低表達(dá)組隨訪(fǎng)中復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率22.2%，高表達(dá)組隨訪(fǎng)中復(fù)發(fā)20例，復(fù)發(fā)率36.4%，Kaplan-Meier生存分析顯示，低表達(dá)組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間11.2個(gè)月，長(zhǎng)于高表達(dá)組的8.6個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.771，P=0.183）（見(jiàn)附圖）。

附圖 成人初診ALL患者HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間的影響

3 討論

ALL作為成人常見(jiàn)的急性白血病類(lèi)型，化療耐藥及復(fù)發(fā)是影響患者預(yù)后的主要因素，即使是復(fù)發(fā)后采取更強(qiáng)的化療藥物治療，治愈率僅有30%～40%[7]，而且這些患者再次化療失敗風(fēng)險(xiǎn)較高、生存率則更低[8]。因此，積極探討影響成人ALL化療耐藥及復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。有研究指出[9]，白血病患者脊髓微環(huán)境缺氧在化療耐藥及白血病細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。HIF-1作為重要的缺氧誘導(dǎo)因子，在常氧環(huán)境中性質(zhì)不穩(wěn)定，而在缺氧環(huán)境下可穩(wěn)定存在，且與細(xì)胞增殖、分化、生長(zhǎng)及侵襲能力有關(guān)，HIF-1α是HIF-1重要的亞基類(lèi)型，在HIF-1發(fā)揮作用中起關(guān)鍵性作用[10]。惡性腫瘤細(xì)胞由于過(guò)度增殖，遠(yuǎn)超腫瘤血管供氧能力而使組織局部缺氧，成為惡性腫瘤重要特征[11]，現(xiàn)有研究已證實(shí)[12]，HIF-1α在多數(shù)實(shí)體瘤組織中存在不同程度高表達(dá)。本研究顯示，成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，說(shuō)明HIF-1α在成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中呈高表達(dá)，可能參與了ALL的發(fā)生。

在對(duì)不同亞型成人初診ALL患者分析發(fā)現(xiàn)，成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量在B-ALL和T-ALL、Ph陽(yáng)性和Ph陰性比較無(wú)差異，說(shuō)明HIF-1α基因在成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中高表達(dá)與ALL的亞型無(wú)關(guān)，提示成人ALL患者骨髓造血微環(huán)境可能普遍存在缺氧改變，與ALVAREZ-MARTINS等[13]研究結(jié)論相同。本研究在分析骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)與臨床指標(biāo)相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因表達(dá)與性別、年齡、白細(xì)胞水平和危險(xiǎn)度分級(jí)無(wú)關(guān)，但可以看出，女性、年齡50～69歲、白細(xì)胞水平升高、高?；颊逪IF-1α基因表達(dá)水平呈升高趨勢(shì)，分析原因可能與本研究樣本量較少有關(guān)。本研究顯示，完全緩解組成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α mRNA相對(duì)表達(dá)量低于未緩解組，說(shuō)明HIF-1α可能與成人初診ALL患者化療效果有關(guān)，可能參與化療耐藥的發(fā)生，進(jìn)一步隨訪(fǎng)1年發(fā)現(xiàn)，HIF-1α基因低表達(dá)組，復(fù)發(fā)率22.2%，低于高表達(dá)組的36.4%，Kaplan-Meier生存分析顯示，低表達(dá)組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間11.2個(gè)月，長(zhǎng)于高表達(dá)組的8.6個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中HIF-1α基因高表達(dá)可能參與了患者復(fù)發(fā)，是導(dǎo)致ALL患者對(duì)化療藥物不敏感及復(fù)發(fā)的因素。

綜上所述，HIF-1α在成人初診ALL患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中呈高表達(dá)，可能與ALL患者化療耐藥及復(fù)發(fā)相關(guān)，有望成為成人ALL治療靶點(diǎn)，尤其為難治復(fù)發(fā)性患者治療提供靶點(diǎn)。

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Expression and significance ofHIF-1αin bone marrow mononuclear cells of adult patients with ALL*

Qing-ying Yun1,Gang Xu2
(1.Clinical Laboratory,the Second Affiliated Hospital,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan,Shandong 250001,China;2.The Fourth Hospital of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110000,China)

R733.71

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.21.009

1005-8982（2017）21-0049-05

2017-01-17

遼寧省自然科學(xué)基金（No：2013021039）