董振宇

摘要：本次主要對肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)以及引起乙肝病毒再激活的機(jī)制進(jìn)行研究，分析金龍膠囊對TACE后乙肝病毒再激活的影響作用，并探討金龍膠囊影響患者免疫能力和生存質(zhì)量的作用，為臨床治療肝癌患者提供參考資料。

關(guān)鍵詞：金龍膠囊；肝癌；TACE；HBV-DNA；免疫能力

中圖分類號：R512.62；R735.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）20-0025-03

原發(fā)性肝癌具有較高的發(fā)病率和死亡率，但是原發(fā)病肝癌發(fā)病早期并無顯著臨床癥狀，患者就診時(shí)通常已經(jīng)發(fā)展至肝癌中、晚期。臨床上通常肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療中、晚期肝癌患者。肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生與乙肝病毒密切相關(guān)，有研究指出，乙肝相關(guān)的惡性腫瘤患者在進(jìn)行手術(shù)、放療、化療的過程中和治療后，都有可能出現(xiàn)乙肝病毒的再激活，導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)HBV快速復(fù)制，病毒量顯著增多，使得病毒與患者免疫之間的平衡被打破[1]。因此，尋找有效方法抑制肝癌患者進(jìn)行TACE治療中HBV激活、減少病毒復(fù)制、減輕肝損害對維護(hù)患者身體健康有著重要意義。

1 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)以及引起乙肝病毒再激活的機(jī)制

1.1肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)直接將化療藥物注入腫瘤供血?jiǎng)用}，而后采用各種栓塞材料對供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，阻斷腫瘤的血供，致使肝癌組織缺血、缺氧繼而壞死。相關(guān)研究指出，采用TACE（阿霉素和明膠海綿顆粒）治療HCC患者術(shù)后1年、2年的生存率為82%和63%，比保守治療組的63%和27%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且TACE能有效降低門靜脈的侵犯率[2]。有學(xué)者指出TACE治療HCC患者的生存率顯著高于對癥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腎功能衰竭、腹水、肝功能衰竭導(dǎo)致的肝性腦病等是TACE的主要近期并發(fā)癥。

1.2 TACE后引起乙肝相關(guān)HCC患者的乙肝病毒再激活

有學(xué)者將乙肝病毒再激活定義為：細(xì)胞毒性藥物治療期間或之后立即出現(xiàn)肝炎，且HBV-DNA水平明顯升高，較基線水平≥10倍，或絕對值達(dá)1×109 copies/ml，并排除腫瘤進(jìn)展、肝細(xì)胞毒性藥物及其他感染因素可能[3]。乙肝病毒感染的腫瘤患者接受化療時(shí)可出現(xiàn)HBV再激活是臨床上常見的情況。HBV病毒復(fù)制與患者免疫功能之間處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，一旦該平衡被打破，則患者機(jī)體內(nèi)HBV會(huì)加快復(fù)制，使得大量肝細(xì)胞被感染，進(jìn)而導(dǎo)致乙肝病毒再激活[4]。在相關(guān)研究中，患者采用TACE治療實(shí)驗(yàn)組以及用保守方法、手術(shù)切除、無水乙醇注射方法治療對照組，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組乙肝病毒再激活率高達(dá)33.7%，但是對照組乙肝病毒再激活率僅為3.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[5]。有學(xué)者采用TACE治療HBV相關(guān)HCC患者，其乙肝病毒再激活女為40.5%，HBV再激活相關(guān)肝炎發(fā)生率為29.7%。但是也有學(xué)者認(rèn)為TACE術(shù)并不是乙肝病毒激活的危險(xiǎn)因素，在其前瞻性試驗(yàn)中，行TACE術(shù)的HBV相關(guān)HCC患者的乙肝病毒再激活率并不高。

1.3 TACE后引起乙肝病毒再激活的機(jī)制

學(xué)者對TACE后引起乙肝病毒再激活的機(jī)制存在不同看法，部分學(xué)者認(rèn)為TACE會(huì)抑制患者機(jī)體免疫能力，而有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前HBV-DNA 水平以及 HBeAg是影響乙肝病毒再激活的主要因素[6]。有學(xué)者指出，TACE會(huì)使患者機(jī)體腫瘤負(fù)荷降低，使得腫瘤引起的免疫抑制得到改善，進(jìn)而使得HBV清除。部分學(xué)者認(rèn)為腫瘤壞死后，患者機(jī)體內(nèi)肝內(nèi)局部微環(huán)境和機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生變化，行TACE術(shù)后，腫瘤細(xì)胞逐漸壞死，機(jī)體內(nèi)腫瘤抗原和腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子水平降低，T淋巴細(xì)胞抑制作用見情況，進(jìn)而促使細(xì)胞免疫能力得到改善，而HBV-DNA水平會(huì)一定程度的減小[7]。相關(guān)研究中指出，TACE術(shù)后，患者T細(xì)胞亞群顯著降低，表明TACE術(shù)對機(jī)體免疫能力有抑制作用。乙肝病毒發(fā)生再激活后，病毒快速復(fù)制，大量肝細(xì)胞被感染，而患者機(jī)體免疫能力恢復(fù)后，T淋巴細(xì)胞會(huì)破壞被感染的肝細(xì)胞，使得患者肝臟受損，患者表現(xiàn)為肝炎、肝衰竭等癥狀[8]。

1.4 TACE治療HBV相關(guān)性HCC反應(yīng)抗病毒情況分析

1975年Wands將乙肝病毒再激活進(jìn)行首次提出，以往HBV感染腫瘤患者在進(jìn)行化療治療的過程中會(huì)產(chǎn)生HBV再激活，為臨床公認(rèn)的并發(fā)癥，特別是淋巴瘤以及乳腺瘤。由于對乙肝病毒的深入探究，除惡性腫瘤患者，患有風(fēng)濕或者皮膚病的患者在予以免疫治療的過程中同樣會(huì)再次出現(xiàn)激活現(xiàn)象。曾有學(xué)者對TACE后乙肝病毒再激活進(jìn)行相應(yīng)的探究，結(jié)果證實(shí)HBeAg陽性是引發(fā)再激活的主要危險(xiǎn)因素[9]。

HBV相關(guān)HCC患者出現(xiàn)再激活的機(jī)制表現(xiàn)為肝細(xì)胞核中的共價(jià)閉合環(huán)狀產(chǎn)生，HBV病毒自身的復(fù)制以及宿主免疫水平動(dòng)態(tài)平衡和宿主感染存在一定的關(guān)系，當(dāng)外來刺激對此種平衡進(jìn)行轉(zhuǎn)變時(shí)，會(huì)加速HBV cccDNA的復(fù)制，從而使得感染細(xì)胞有所增加，當(dāng)達(dá)到一定程度后會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒再激活[10]。臨床研究證實(shí)，患有惡性腫瘤的患者在進(jìn)行化療之后其HBV表達(dá)通過過氧化物酶體增殖，其受體激活因子產(chǎn)生氧化應(yīng)激。HBV自身并不會(huì)呈現(xiàn)出肝細(xì)胞毒性，在產(chǎn)生感染之后其肝細(xì)胞損傷是因?yàn)闄C(jī)體對HBV進(jìn)行清除后所形成的一種病理變化。機(jī)體對HBV進(jìn)行清除之后，其細(xì)胞免疫機(jī)制自身會(huì)產(chǎn)生非特異性以及特異性。有學(xué)者經(jīng)過研究后認(rèn)為HBV DNA和HBV特異性CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）以及Thl（輔助性T細(xì)胞）存在一定的關(guān)系，如果患者的HBV DNA水平較低，其HBV細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞均具有較高的水平，清除肝細(xì)胞中的乙肝病毒如果為特異性則不會(huì)對肝細(xì)胞本身產(chǎn)生較大的影響[11-12]。將非特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞進(jìn)行啟動(dòng)，在對病毒進(jìn)行清除的過程中會(huì)對肝細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷，直至肝炎炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)，進(jìn)而加重了對肝功能的損傷。

2 金龍膠囊對TACE后乙肝病毒再激活的影響endprint

2.1金龍膠囊成分及療效

金龍膠囊以鮮守宮、鮮蘄蛇和鮮金錢白花蛇等新鮮動(dòng)物藥為主要成分，經(jīng)低溫冷凍現(xiàn)代生化提取分離技術(shù)工藝制備，將低溫、快速、高效三者結(jié)合起來，最大限度保留了原有藥材的生物活性物質(zhì)。金龍膠囊含有多種游離氨基酸、水解氨基酸、維生素、核苷酸、核苷、多肽、酶等物質(zhì)，具有減毒增效、解郁通絡(luò)、破瘀散結(jié)的功效[13]。相關(guān)研究指出，金龍膠囊能對肝癌細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用，可促使肝癌細(xì)胞分化成熟，且能促使NK細(xì)胞的活性增強(qiáng)，使巨噬細(xì)胞激活，使T細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖能力增到增強(qiáng)，進(jìn)而有效強(qiáng)化患者機(jī)體體液和細(xì)胞免疫功能。有學(xué)者指出，金龍膠囊能有效抑制MHCC97H肝癌細(xì)胞的黏附、運(yùn)動(dòng)、侵襲能力，可時(shí)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移受阻。相關(guān)研究指出，在對癥治療的基礎(chǔ)上采用金龍膠囊治療肝癌患者的臨床收益率為73.08%，比單純進(jìn)行對癥治療對照組患者的臨床收益率38.46%要高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。有學(xué)者在TACE治療的基礎(chǔ)上對觀察組肝癌患者應(yīng)用金龍膠囊，患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活、治療不良反應(yīng)等項(xiàng)目均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明金龍膠囊能有效改善患者機(jī)體免疫能力，改善患者生存質(zhì)量。

2.2金龍膠囊聯(lián)合TACE對原發(fā)性肝癌的遠(yuǎn)期治療效果

目前，大部分學(xué)者均聯(lián)合應(yīng)用金龍膠囊和TACE對原發(fā)性肝癌進(jìn)行治療，從而獲取了良好的近期治療效果，將患者的生存時(shí)間進(jìn)行延長，曾有學(xué)者對100例無法手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者均分為觀察組和對照組，觀察組患者經(jīng)金龍膠囊聯(lián)合TACE治療后，其3年療效為56%（28/50），對照組患者經(jīng)TACE治療后，其3年療效為40%（20/50），同時(shí)觀察組患者經(jīng)過治療后其日常生活能力、不良反應(yīng)發(fā)生情況、食欲、精神狀態(tài)等均好于對照組[14]。并且曾有學(xué)者對30例原發(fā)性肝癌患者在進(jìn)行TACE治療前的1 w采用金龍膠囊進(jìn)行干預(yù)，并證實(shí)金龍膠囊能夠?qū)δ[瘤的生長起到抑制效果，同時(shí)可減輕毒性，對肝臟具有保護(hù)作用，進(jìn)而提升患者的生存質(zhì)量，與此同時(shí)能夠?qū)h1/Th2比值水平以及IL-2水平進(jìn)行提升。此外臨床中多個(gè)研究均證明了此藥物具備良好的抗腫瘤效果，同時(shí)可將患者的生存質(zhì)量進(jìn)行提升，將其自身的免疫能力進(jìn)行提升。為此金龍膠囊自身產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)效果是否能夠?qū)σ腋尾《具M(jìn)行復(fù)制和再激活，應(yīng)予以進(jìn)一步研究。

2.3金龍膠囊對肝癌TACE術(shù)后乙肝病毒再激活和患者免疫功能的影響

在相關(guān)研究中，肝細(xì)胞肝癌患者TACE術(shù)后HBV激活率為39.5%。有研究指出，采用金龍膠囊聯(lián)合TACE治療肝癌患者時(shí)，乙肝病毒再激活率顯著高于單純進(jìn)行TACE治療的對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。出現(xiàn)該情況的主要原因可能與金龍膠囊減毒增效作用有關(guān)。TACE會(huì)對患者機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，使得患者機(jī)體內(nèi)乙肝病毒再激活。有學(xué)者認(rèn)為栓塞術(shù)中栓塞的面積過大，而肝癌晚期患者通常存在血管變異、受壓、彎曲等情況，無法準(zhǔn)確栓塞截瘤動(dòng)脈，因此，栓塞過程中會(huì)損害部分正常肝組織，從而影響肝臟功能[15]。金龍膠囊調(diào)節(jié)肝癌TACE術(shù)后患者機(jī)體免疫能力主要表現(xiàn)在后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+含量增大，而CD8+無較大變化，可避免患者自身免疫能力變差而增大乙肝病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4金龍膠囊對TACE術(shù)后患者生存質(zhì)量的影響

臨床上在治療惡性腫瘤患者的過程中，同樣重視改善患者生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。有學(xué)者指出，TACE術(shù)有助于提高患者軀體功能、減少副作用的發(fā)生，可改善肝癌患者生存質(zhì)量，但是并不能改善患者社會(huì)功能以及心理功能。相關(guān)研究指出，肝癌患者行TACE術(shù)后服用金龍膠囊，患者社會(huì)功能、心理功能、軀體功能、總生存質(zhì)量均得到顯著改善，其評分明顯優(yōu)于單純進(jìn)行TACE術(shù)患者。該情況可能是由于金龍膠囊發(fā)揮減毒增效的作用，使得患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率降低，進(jìn)而使患者生活質(zhì)量提高。

3 總結(jié)

HBsAg+肝細(xì)胞患者在進(jìn)行TACE治療后可能會(huì)產(chǎn)生乙肝病毒再激活，而引發(fā)再激活的主要危險(xiǎn)因素為HBeAg+以及HBV-DNA，患者進(jìn)行TACE手術(shù)后會(huì)對其免疫功能產(chǎn)生影響，進(jìn)而對病毒復(fù)制以及免疫功能平衡進(jìn)行破壞，金龍膠囊可將患者術(shù)后免疫功能提升，并且此藥物具有良好的增效減毒作用，能減少化療藥物血液毒性作用，促使患者臨床癥狀得到改善。采用金龍膠囊對肝癌TACE術(shù)后患者進(jìn)行治療，能有效強(qiáng)化患者機(jī)體免疫能力，減少乙肝病毒再激活率以及患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，促使患者術(shù)后生存質(zhì)量得到提高，值得推廣應(yīng)用。

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