林春蕾，王巖，李濤，曲云東，王磊，楊保華

(山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南250033)

接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素分析

林春蕾，王巖，李濤，曲云東，王磊，楊保華

(山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南250033)

目的探討接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝細(xì)胞癌(肝癌)的危險(xiǎn)因素。方法收集抗病毒治療至少12個(gè)月的代償期乙肝肝硬化患者95例，根據(jù)其是否進(jìn)展為肝癌分為肝癌組16例和非肝癌組79例。收集并比較兩組臨床資料，包括性別、年齡、肝癌家族史、病毒學(xué)應(yīng)答(抗病毒治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA測不出)情況、核苷(酸)類似物耐藥情況，以及抗病毒治療前HBeAg定性檢查結(jié)果、血清HBV DNA的log10、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清白蛋白、血小板計(jì)數(shù)。以兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的資料為自變量，以進(jìn)展為肝癌為因變量，對自變量分別賦值進(jìn)行COX回歸模型分析，確定進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素。結(jié)果兩組抗病毒治療前血清AST水平、抗病毒治療前血清白蛋白水平、肝癌家族史、核苷(酸)類似物耐藥構(gòu)成比比較P均<0.05，兩組年齡及性別男、抗病毒治療前HBeAg陽性、病毒學(xué)應(yīng)答構(gòu)成比、抗病毒治療前血清HBV DNA的log10、抗病毒治療前血小板計(jì)數(shù)比較P均>0.05。上述4項(xiàng)有意義的指標(biāo)納入多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，抗病毒治療前血清AST水平的HR為12.05，95%CI為2.65～55.56，P=0.001；抗病毒治療前血清白蛋白水平的HR為1.10，95%CI為0.95～1.27，P=0.201；肝癌家族史的HR為3.51，95%CI為0.80～15.41，P=0.096；核苷(酸)類似物耐藥的HR為5.71，95%CI為1.31～24.83，P=0.020。結(jié)論抗病毒治療前血清AST水平升高和核苷(酸)類似物耐藥是接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素。

乙型病毒性肝炎；肝硬化；肝細(xì)胞癌；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；核苷(酸)類似物耐藥

在近30年里，抗病毒藥物尤其是核苷(酸)類似物已被廣泛應(yīng)用于臨床，并在長期抑制HBV復(fù)制、延緩和減少乙肝相關(guān)事件的發(fā)生、發(fā)展方面具有顯著效果[1～3]。臨床研究表明，即便慢性乙型病毒性肝炎(乙型肝炎)患者病情已進(jìn)展至肝硬化階段，抗病毒治療仍可顯著減少肝細(xì)胞癌(肝癌)的發(fā)生[4]。但抗病毒治療并不能完全阻斷慢性乙型肝炎向肝癌進(jìn)展[4～6]。本研究分析接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素。

1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇2008年10月～2015年10月就診于山東大學(xué)第二醫(yī)院的乙肝肝硬化代償期患者95例，男59例、女36例，年齡(47.8±10.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)應(yīng)用核苷(酸)類似物(包括拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋及替諾福韋)抗病毒至少12個(gè)月。②臨床資料齊全。③肝硬化代償期定義為組織病理學(xué)證實(shí)肝硬化的存在(METAVIR F4)或肝臟影像學(xué)(超聲/CT/MRI)檢查發(fā)現(xiàn)存在肝硬化的相關(guān)證據(jù)(脾臟直徑>12 cm，門靜脈直徑>16 mm)，且不存在大量腹水、食管或胃底靜脈曲張破裂出血和(或)肝性腦病等并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)合并丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、人類免疫缺陷等。②同時(shí)合并自身免疫性肝炎及藥物性肝炎。③抗病毒治療前或治療開始12個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝癌。患者每3～6個(gè)月進(jìn)行一次門診隨訪，隨訪13～96個(gè)月，16例進(jìn)展為肝癌(肝癌組)，79例未進(jìn)展為肝癌(非肝癌組)。

以進(jìn)展為肝癌為因變量，以抗病毒治療前血清AST水平、抗病毒治療前血清白蛋白水平和肝癌家族史、核苷(酸)類似物耐藥情況為自變量，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行多因素COX回歸分析。計(jì)量資料以實(shí)際數(shù)值進(jìn)行COX回歸，其他資料賦值：肝癌家族史有為1無為0，核苷(酸)類似物耐藥有為1無為0。多因素分析結(jié)果見表1。

表1 接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的多因素分析結(jié)果

2 討論

本研究回顧了95例接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在長期抗病毒治療過程中，即使患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答，仍有可能進(jìn)展為肝癌。本組接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的5年累積發(fā)生率為23.9%，與Papatheodoridis等[7]的研究結(jié)果一致，但高于來自歐洲的幾項(xiàng)研究[8,9]。首先，這可能與大多數(shù)患者的基因型為C型有關(guān)，與其他基因型相比，基因型為C型者更容易發(fā)生肝癌[5]。其次，部分患者存在核苷(酸)類似物耐藥，而本研究結(jié)果證實(shí)核苷(酸)類似物抗病毒治療耐藥是接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。再次，納入研究的大多數(shù)患者通過肝臟影像學(xué)被診斷為肝硬化，敏感性相對較低，也可能與納入本研究的患者多為晚期肝硬化患者有關(guān)。肝癌的高發(fā)病率提示肝硬化患者的不良預(yù)后，因此即使其通過抗病毒治療獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，仍需定期進(jìn)行隨訪。

本研究多因素分析結(jié)果顯示，抗病毒治療前血清AST水平的HR為12.05，95%CI為2.65～55.56，P=0.001；抗病毒治療前血清白蛋白水平的HR為1.10，95%CI為0.95～1.27，P=0.201；肝癌家族史的HR為3.51，95%CI為0.80～15.41，P=0.096；核苷(酸)類似物耐藥的HR為5.71，95%CI為1.31～24.83，P=0.020。說明抗病毒治療前血清AST水平高和核苷(酸)類似物耐藥是進(jìn)展為肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AST存在于肝細(xì)胞線粒體中，正常人血清AST水平極低。乙肝患者血清AST升高說明肝功能受損，是乙肝患者需進(jìn)行治療的標(biāo)志[10,11]。乙肝患者血清AST升高的程度與肝細(xì)胞受損和炎癥反應(yīng)程度一致[12]。本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療前血清AST水平升高是肝癌發(fā)生的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明炎癥在肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的過程中發(fā)揮了重要作用。但是肝細(xì)胞損傷及肝臟炎癥反應(yīng)在代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌中發(fā)揮作用的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

代償期乙肝肝硬化患者在接受抗病毒治療后仍然有可能進(jìn)展為肝癌，說明乙肝病毒感染并不是乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的惟一因素。但抗病毒治療核苷(酸)類似物耐藥是接受抗病毒治療的代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素，反證了乙肝病毒感染是代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的重要原因，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)對代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療的重要意義。

[1] Lee WM. Hepatitis B virus infection[J]. N Engl J Med, 1997,337(45):1733-1745.

[2] Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009[J]. Hepatology, 2009,50(4):661-662.

[3] Singal AK, Salameh H, Kuo YF, et al. Meta-analysis: the impact of oral anti-viral agents on the incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013,38(2):98-106.

[4] HB ES. Hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2011,365(7):1118-1127.

[5] Papatheodoridis GV, Lampertico P, Manolakopoulos S, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy: a systematic review[J]. J Hepatol, 2010,53(2):348-356.

[6] Kim SS, Hwang JC, Lim SG, et al. Effect of virological response to entecavir on the development of hepatocellular carcinoma in hepatitis B viral cirrhotic patients: comparison between compensated and decompensated cirrhosis[J]. Am J Gastroenterol, 2014,109(8):1223-1233.

[7] Papatheodoridis GV, Dalekos GN, Yurdaydin C, et al. Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in Caucasian chronic hepatitis B patients receiving entecavir or tenofovir[J]. J Hepatol, 2015,62(2):363-370.

[8] Zoutendijk R, Reijnders JGP, Zoulim F, et al. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosis[J]. Gut, 2013,62(5):760-765.

[9] Gordon SC, Lamerato LE, Rupp LB, et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B virus infection and development of hepatocellular carcinoma in a US population[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014,12(5):885-893.

[10] Arends P, Sonneveld MJ, Zoutendijk R, et al. Entecavir treatment does not eliminate the risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: limited role for risk scores in Caucasians[J]. Gut, 2015,64(8):1289-1295.

[11] Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Touloumi G, et al. Virological suppression does not prevent the development of hepatocellular carcinoma in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with cirrhosis receiving oral antiviral(s) starting with lamivudine monotherapy: results of the nationwide HEPNET. Greece cohort study[J]. Gut, 2011,60(8):1109-1116.

[12] Lim YS, Han S, Heo NY, et al. Mortality, liver transplantation, and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine[J]. Gastroenterology, 2014,147(1):152-161.

山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2016031710)。

楊保華(E-mail： bhy_sdey@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.32.026

R575.1

B

1002-266X(2017)32-0081-03

2017-04-13)