朱杰輝，段廣才，郗園林，張榮光，晉樂飛，張 超，黨德建

鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室 鄭州 450001

鄭州市2015年輕、重癥手足口病患兒的臨床體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)動(dòng)態(tài)分析*

朱杰輝，段廣才#，郗園林，張榮光，晉樂飛，張 超，黨德建

鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室 鄭州 450001

手足口?。粚?shí)驗(yàn)室指標(biāo)；影響因素

目的：探討輕、重癥手足口病患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化及重癥化結(jié)局的影響因素。方法采用問卷調(diào)查收集187例手足口病患兒的基本情況和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，將患兒分為輕癥組和重癥組，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分為不同發(fā)病時(shí)間組，分析輕、重癥患兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況及重癥化結(jié)局影響因素。結(jié)果輕、重癥手足口病患兒的中性細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率、IgM、降鈣素原均隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化(P<0.05)；中性粒細(xì)胞比率(OR=1.198，P=0.001)、淋巴細(xì)胞比率(OR=1.194，P=0.002)、白細(xì)胞個(gè)數(shù)(OR=0.916，P=0.024)、血清鈉離子(OR=0.690，P<0.001)是手足口病患兒重癥化結(jié)局的影響或預(yù)警實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。結(jié)論手足口病患兒病程中免疫水平處于動(dòng)態(tài)變化，且影響重癥化結(jié)局。

手足口病是由多種腸道病毒引起的傳染病，常見于5歲以下兒童。大部分病例以發(fā)熱和手、足、口和臀等部位的皮疹或皰疹為主要特征[1]，少數(shù)患兒可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、神經(jīng)源性肺水腫和心肌炎等，重癥患兒病情進(jìn)展快，可導(dǎo)致死亡[2-4]，目前仍缺乏有效的抗病毒治療藥物和預(yù)防性疫苗。近年來，亞洲和太平洋地區(qū)都有手足口病的流行和暴發(fā)，每年有數(shù)以萬計(jì)的嬰兒和兒童被感染。而且，手足口病患兒病情進(jìn)展迅速，其內(nèi)在機(jī)制尚不明確，因此對(duì)手足口病重癥化進(jìn)程的實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏有效特異的生物標(biāo)志。同時(shí)，多數(shù)研究并未考慮檢驗(yàn)標(biāo)本的采樣時(shí)間，缺乏對(duì)手足口病病程進(jìn)程中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的分析[5-6]，作者通過對(duì)輕、重癥手足口病患兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析，為臨床上對(duì)疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測及對(duì)癥治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2015年4月至7月鄭州市某兒童醫(yī)院住院資料比較詳細(xì)完整的手足口病患兒(共187例)為研究對(duì)象。手足口病患兒的納入標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部頒發(fā)的《手足口病診療指南(2010年版)》,呈現(xiàn)典型手足口病臨床體征及癥狀且從檢驗(yàn)標(biāo)本中分離出可引起手足口病的腸道病毒，排除標(biāo)準(zhǔn)為未檢出腸道病毒或檢出腸道致病菌等其他感染性病原體。有腦炎、腦膜炎、急性弛緩性麻痹、心肺衰竭的為重癥病例，無上述癥狀但被診斷為手足口病的為輕癥病例。同時(shí)按照入院化驗(yàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)病的天數(shù)將病例分為0、1、2、3、4 d發(fā)病組。

1.2調(diào)查內(nèi)容及方法采用《手足口病住院患者個(gè)案調(diào)查表》，通過詢問187名手足口病患兒家屬及查閱醫(yī)學(xué)報(bào)告進(jìn)行個(gè)案調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括個(gè)人一般信息、臨床體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查生化指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用EpiData 3.1軟件錄入數(shù)據(jù)，運(yùn)用SPSS 21.0進(jìn)行分析。正態(tài)分布資料的均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)和方差分析，非正態(tài)分布資料的均數(shù)比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用logistic回歸，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1手足口病患兒的基本情況見表1。

表1 輕、重癥手足口病患兒的一般情況比較

2.2輕癥組患兒不同發(fā)病天數(shù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

單因素分析的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括體溫、脈搏、呼吸頻率、收縮壓、舒張壓、白細(xì)胞個(gè)數(shù)、白蛋白、球蛋白、中性粒細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率、直接膽紅素、間接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨?；D(zhuǎn)移酶、肌酸激酶和同工酶、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、尿素、肌酐、尿酸、鈉、鉀、氯、鈣、IgA、IgG、IgM和補(bǔ)體C3及C4。結(jié)果顯示，輕癥組患兒各發(fā)病天數(shù)分組組間的中性粒細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率、肌酐、尿酸、IgM、降鈣素原、谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2和3。

2.3重癥組患兒不同發(fā)病天數(shù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

見表4、5。結(jié)果顯示，重癥組患兒各發(fā)病天數(shù)分組組間的白細(xì)胞個(gè)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率、肌酸激酶同工酶、IgM、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 輕癥組患兒不同發(fā)病天數(shù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

表3 輕癥組患兒不同發(fā)病天數(shù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

表4 重癥組患兒不同發(fā)病天數(shù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

表5 重癥組患兒不同發(fā)病天數(shù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.4手足口病患兒重癥化結(jié)局影響因素的多因素分析分類變量的賦值情況見表6。將年齡、性別、手足口病家族患病史和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行多個(gè)指標(biāo)間的共線性診斷，其中中性粒細(xì)胞比率(TOL=0.032，VIF=31.577)、淋巴細(xì)胞細(xì)胞比率(TOL=0.032，VIF=30.831)存在嚴(yán)重共線性。為減弱共線性的影響，以年齡、性別、家族史、腸道病毒類型和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為自變量，采用向前選擇的逐步選擇法進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示，白細(xì)胞個(gè)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率和鈉離子是影響手足口病患兒重癥化的因素，見表7。

表6 研究因素賦值情況

表7 手足口病患兒重癥化結(jié)局影響因素的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

手足口病雖然常表現(xiàn)為發(fā)熱和皮疹，但也可迅速發(fā)展為神經(jīng)源性肺水腫、心肌炎、腦干腦炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上常缺少對(duì)患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨發(fā)病時(shí)間變化的連續(xù)性動(dòng)態(tài)檢測，也因此缺乏對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的分析和研究，從而不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒重癥化進(jìn)程的預(yù)警及指示因素。作者參考Duan等[7]報(bào)道的巢式系列病例對(duì)照研究，通過將患兒按照發(fā)病至入院檢驗(yàn)的時(shí)間分為不同發(fā)病天數(shù)組，然后分別比較輕癥和重癥患兒不同發(fā)病天數(shù)組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，分析隨時(shí)間趨勢呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在輕癥和重癥患兒的中性粒細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率、IgM、降鈣素原水平均隨發(fā)病時(shí)間呈動(dòng)態(tài)變化，提示手足口病患兒免疫力和炎癥水平在不斷變化。同時(shí)，白細(xì)胞個(gè)數(shù)和C反應(yīng)蛋白的水平只在重癥手足口病患兒病程中呈現(xiàn)時(shí)間動(dòng)態(tài)變化，凸顯了機(jī)體炎癥在手足口病重癥化進(jìn)程中的重要作用。

輕、重癥手足口病患兒影響因素的多因素分析結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率是手足口病患兒重癥化結(jié)局的促進(jìn)或預(yù)警指示因素。中性粒細(xì)胞作為機(jī)體內(nèi)的炎癥細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，可以釋放促炎因子參與炎癥反應(yīng)過程。淋巴細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，分別在細(xì)胞免疫和體液免疫中發(fā)揮重要作用。目前認(rèn)為細(xì)胞免疫在 HFMD 的免疫發(fā)病中起主要作用，感染產(chǎn)生的細(xì)胞因子水平與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[8]。有研究表明，EV71感染重癥患者會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子風(fēng)暴：IL-6、TNF-α和IFN-γ在外周血清中表達(dá)上升[9];在并發(fā)腦炎和肺水腫的EV71患者體內(nèi)的IFN-γ、IL-10和IL-13水平明顯升高[10]；同時(shí)，IL-6、IFN-β和IFN-γ在并發(fā)肺水腫的EV71患者腦脊液中表達(dá)量上升[11]。

相反，血清鈉離子、白細(xì)胞個(gè)數(shù)可能是手足口病患者重癥化的保護(hù)因素。血清鈉離子可參與維持血液的滲透壓，而且臨床上可應(yīng)用高滲鹽水改善腦水腫引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，韋蓉等[12]在研究高滲鹽水治療危重癥手足口病患兒應(yīng)用中取得良好療效，說明血清鈉可作為預(yù)后較好的指標(biāo)。白細(xì)胞個(gè)數(shù)雖然可能為手足口病患者重癥化的保護(hù)因素，但是重癥手足口病患者的白細(xì)胞個(gè)數(shù)在發(fā)病前期比發(fā)病后期明顯增高，說明參與了重癥化的進(jìn)程。馮慧芬等[5]的研究表明，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多為重癥手足口病發(fā)生心肺衰竭的危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果不同的原因，一方面因?yàn)轳T慧芬等[5]的研究對(duì)象更具體細(xì)化；另一方面白細(xì)胞作為血細(xì)胞的重要組成部分，包含粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等，其總體變化不能反映出具體分類細(xì)胞的變化水平；這也提示在實(shí)驗(yàn)室檢查中有必要進(jìn)行詳細(xì)的細(xì)胞分類計(jì)數(shù)檢查，進(jìn)一步闡明分類細(xì)胞的具體作用。

綜上所述，手足口病患兒呈動(dòng)態(tài)變化的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)主要為免疫和炎癥相關(guān)指標(biāo)，提示了免疫和炎癥在手足口病病程中的病理意義。同時(shí)，重癥手足口病患兒的免疫細(xì)胞水平高，也提示了免疫損傷對(duì)重癥化結(jié)局的促進(jìn)作用，因此建議在臨床上對(duì)手足口病患兒的動(dòng)態(tài)監(jiān)測和對(duì)癥治療應(yīng)以免疫水平的變化為重點(diǎn)方向。

[1] 王彥霞,許汴利,陳豪敏,等.河南省2008-2010年手足口病流行趨勢及病原學(xué)分析[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2012,46(8):761

[2] 聶軼飛,王海峰,康鍇,等.河南省55例重癥手足口病臨床特征及流行病學(xué)分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2013,40(1):1

[3] 許紅梅，賴方方.腸道病毒71型對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫功能的影響及疫苗研究進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012,27(22)：1701

[4] 朱慶雄，朱春暉，廖細(xì)生，等.喜炎平注射液治療普通型手足口病27例[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012,27(10)：780

[5] 馮慧芬,趙秋民,段廣才,等.重癥手足口病心肺衰竭危險(xiǎn)因素篩選及其預(yù)測模型的建立[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2015,50(4):469

[6] 謝金純,林廣裕,陸學(xué)東,等.手足口病患兒血清細(xì)胞因子水平及其與病情的相關(guān)性[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志, 2013, 28(10):756

[7] DUAN G,YANG H,SHI L,et al.Serum inflammatory cytokine levels correlate with hand-foot-mouth disease severity: a nested serial case-control study[J].PLoS One,2014,9(11):e112676

[8] 李華浚.EV71感染的手足口病患兒腦脊液中Th1/Th2細(xì)胞因子的變化及臨床意義[D].杭州：浙江大學(xué),2014.

[9] LIN TY, HSIA SH, HUANG YC, et al. Proinflammatory cytokine reactions in enterovirus 71 infections of the central nervous system[J]. Clin Infect Dis,2003, 36(3):269

[10]WANG SM,LEI HY,HUANG KJ,et al.Pathogenesis of enterovirus 71 brainstem encephalitis in pediatric patients: roles of cytokines and cellular immune activation in patients with pulmonary edema[J].J Infect Dis,2003,188(4):564

[11]宋遠(yuǎn)斌，陳志江，曾其毅，等.腸道病毒71型感染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012,27(22)：1765

[12]韋蓉,阮毅燕,牟靜飛.高滲鹽水治療危重癥手足口病患兒臨床療效的探討[J]. 中國婦幼保健, 2013, 28(16):2653

(2016-11-25收稿 責(zé)任編輯趙秋民)

Dynamic analysis of clinical characters and laboratory indicators of mild and severe children with hand,foot and mouth disease of Zhengzhou, 2015

ZHUJiehui,DUANGuangcai,XIYuanlin,ZHANGRongguang,JINYuefei,ZHANGChao,DANGDejian

DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450001

hand,foot and mouth disease;laboratory indicator;influencing factor

Aim: To study dynamic changes of laboratory indicators of children with mild and severe hand,foot and mouth disease(HFMD) and influential factors of severe outcome. Methods: General information and laboratory indicators were collected from 187 HFMD patients by questionnaire. Patients were allocated into mild and severe groups and then further allocated into 5 groups according to the onset time. Then the changes of laboratory indicators of the patients and influential factors of severe outcome were analyzed. Results: Neutrophils and lymphocyte ratio,IgM and procalcitonin changed dynamically in HFMD patients(P<0.05);neutrophils(OR=1.198，P=0.001), lymphocyte ratio(OR=1.194，P=0.002),leukocyte count(OR=0.916，P=0.024), serum sodium(OR=0.690，P<0.001) might affect or reflect the severity of HFMD. Conclusion: The immune level changes dynamically in children with HFMD, which might affect the severe outcome of HFMD.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.05.027

R181

*國家自然科學(xué)基金 81573205

#通信作者，男，1958年8月生，博士，教授，研究方向：分子流行病學(xué)，E-mail:gcduan@zzu.edu.cn