楊章堅　徐子金　王芳

【摘 要】線粒體是一種高度動態(tài)并且處于不斷分裂和融合的細胞器，這種動態(tài)變化在維持線粒體功能中起著非常重要的作用。研究表明，在許多疾病尤其是癌癥中線粒體的功能發(fā)生明顯的變化，所以靶標(biāo)線粒體治療的發(fā)展是提高腫瘤治療最有效的方法之一；線粒體的功能主要是調(diào)節(jié)細胞周期，基因表達，代謝，細胞運動以及應(yīng)激反應(yīng)等。線粒體動態(tài)變化參與調(diào)節(jié)線粒體功能。線粒體的融合和分裂的動態(tài)過程主要由一些大GTPases蛋白參與調(diào)節(jié)，如參與調(diào)節(jié)線粒體分裂的Drp1/Fis1以及參與調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)外膜融合的Opa1和 Mfn1/2。越來越多研究表明，線粒體動態(tài)變化能夠調(diào)節(jié)腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，尤其肺癌和乳腺癌。本綜述概括了近年有關(guān)線粒體動態(tài)變化與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究結(jié)果，為今后腫瘤的臨床防治提供可能的新靶點和理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】線粒體分裂與融合；腫瘤；Drp1；轉(zhuǎn)移；Mfn1/2

腫瘤細胞呈現(xiàn)出線粒體功能紊亂，即使在正常氧分壓下也迫使細胞進行糖酵解代謝從而產(chǎn)生能量；很多癌癥細胞的代謝都表現(xiàn)出沃伯格效應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)線粒體功能紊亂與人類癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。線粒體是一種高度動態(tài)的具有雙層膜結(jié)構(gòu)的半自主性細胞器，它具有一套獨立的遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)合成機制。線粒體經(jīng)歷了一個連續(xù)不斷分裂和融合的過程，這一動態(tài)變化主要由兩個相反的過程調(diào)節(jié)：分裂和融合；分別是由Drp1、Fis1和Mfn1/2、Opa1所調(diào)控。線粒體分裂和融合的不平衡使得細胞內(nèi)調(diào)節(jié)紊亂，最終促使原癌基因被激活[1]。

1 調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移

1.1 肺癌轉(zhuǎn)移

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。近50年來許多國家都報道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。近年來，有關(guān)線粒體動態(tài)變化與肺癌轉(zhuǎn)移方面的研究一直備受關(guān)注；越來越多的實驗結(jié)果顯示肺癌轉(zhuǎn)移與異常線粒體的動態(tài)變化有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌A549中，Drp1的表達明顯高于正常組織，Mfn2的表達卻截然相反；在腫瘤細胞中這些蛋白表達的改變與線粒體分裂增加，融合減少有密切關(guān)系。重要的是，體內(nèi)和體外實驗都表明，當(dāng)逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞線粒體分裂將會有效地抑制細胞生長[2]。同樣的研究表明，用EGF刺激肺癌A549和H1299細胞能夠增加二者線粒體中EGFR磷酸化水平，而磷酸化的EGFR可能通過內(nèi)吞方式從細胞表面轉(zhuǎn)移到線粒體外膜上；并且，線粒體上的EGFR能夠誘導(dǎo)線粒體分裂，其機制是通過與線粒體融合蛋白Mfn1相互作用，干擾Mfn1的聚合。進一步研究表明，線粒體中EGFR誘導(dǎo)的線粒體分裂能夠明顯增加細胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生以及線粒體在板狀偽足區(qū)域的分布，最終促使肺癌細胞的轉(zhuǎn)移[3]。另外，文章表明SIRT4（主要分布在肺癌細胞線粒體上）通過阻止肺癌細胞中Drp1與Fis1的結(jié)合，從而衰減線粒體分裂；那么，通過干擾SIRT4能夠促使肺癌細胞轉(zhuǎn)移，進一步的實驗證明Mdivi-1（線粒體分裂抑制劑）能夠明顯減少干擾SIRT4所導(dǎo)致的肺癌細胞轉(zhuǎn)移[4]。

1.2 乳腺癌轉(zhuǎn)移

乳腺癌是當(dāng)今最常見的危害婦女健康的惡性腫瘤之一，而癌細胞的轉(zhuǎn)移更是導(dǎo)致病人死亡的主要因素。因此，干擾癌細胞的轉(zhuǎn)移是降低乳腺癌死亡率非常重要的手段。在乳腺癌細胞中也同樣發(fā)現(xiàn)線粒體分裂功能調(diào)節(jié)紊亂；有趣的是，Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移所必需的[5]。線粒體分裂對于線粒體分布在乳腺癌邊緣的板狀偽足部起著關(guān)鍵的作用；研究表明，過表達致瘤生存素蛋白將會促使Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂增加，從而增加神經(jīng)母細胞瘤細胞的糖酵解[6]；糖酵解的增加是促進腫瘤細胞增殖，轉(zhuǎn)移以及耐藥的一個重要標(biāo)志。

目前，越來越多的數(shù)據(jù)證實腫瘤的轉(zhuǎn)移活性主要通過兩種因素被激活：腫瘤細胞的內(nèi)在基因特性以及腫瘤生長的微環(huán)境。低氧是實體瘤所處微環(huán)境最常見特征之一，也是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要刺激因素。研究表明，在常氧下，Drp1介導(dǎo)線粒體分裂通過調(diào)節(jié)線粒體的再分布以及板狀偽足的形成調(diào)控乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移[7]。然而，內(nèi)在基因的特性決定了強轉(zhuǎn)移性與弱轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有不同的遷移活性。事實上，大多數(shù)的外界環(huán)境應(yīng)激如低氧等可激發(fā)癌癥細胞的遷移活性。那么，在此基礎(chǔ)上我們通過模擬腫瘤細胞所處的低氧微環(huán)境，結(jié)果顯示，Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂不僅能夠增強強轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞MDA-MB-231的轉(zhuǎn)移活性，而且還能夠提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[8]。研究表明對于抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移以及提高化療藥物的效應(yīng)，Drp1可能作為一個潛在的治療靶標(biāo)，這或許將會成為臨床上治療乳腺癌新的策略。

1.3 胃癌轉(zhuǎn)移

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率居各類腫瘤的首位。每年約有17萬人死于胃癌，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的四分之一，且每年還有2萬以上新的胃癌病人產(chǎn)生出來。胃癌主要的擴散和轉(zhuǎn)移途徑有：直接浸潤，血行轉(zhuǎn)移，腹膜種植轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移。胃癌的發(fā)病是多因素的，而幽門螺桿菌感染是誘發(fā)胃癌最重要的單一危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，HP感染造成的胃癌上皮細胞凋亡是由空泡毒素通過干擾Drp1介導(dǎo)線粒體分裂從而改變線粒體形態(tài)動力學(xué)變化所引起的。同時，晚期胃癌的轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致其治療無效或死亡的又一大難題。已有文獻報道，EBV潛伏膜蛋白2A介導(dǎo)的Notch 通路通過上調(diào)Drp1的表達從而干擾線粒體分裂與融合的動態(tài)失衡，最終促使胃癌細胞的轉(zhuǎn)移[9]。

1.4 其他腫瘤轉(zhuǎn)移

有關(guān)線粒體動態(tài)變化與其它腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的研究也在逐步的攻破；我們的研究發(fā)現(xiàn)，Drp1參與了低氧誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤U251的轉(zhuǎn)移[10]；同樣的研究表明，SNPH（Syntaphilin）通過促使線粒體融合蛋白Mfn1/Mfn2的表達從而抑制神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤LN229細胞以及前列腺癌PC3細胞轉(zhuǎn)移[11]。研究還發(fā)現(xiàn)，線粒體腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白能夠促使結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，敲除該基因也許可以提高結(jié)直腸癌患者治療的效果[12]。endprint

2 小結(jié)與展望

目前，臨床上90%的癌癥患者死于腫瘤的轉(zhuǎn)移；然而治療腫瘤最古老措施當(dāng)屬外科的切除，這一技術(shù)不足之處在于對區(qū)域性及轉(zhuǎn)移性的腫瘤無法達到治療效果。所以，只靠單一療法在目前行不通。近年來，隨著腫瘤細胞生物學(xué)及鄰近科學(xué)的發(fā)展，抗腫瘤藥物的研發(fā)也發(fā)生了重大突破，新型的化學(xué)治療方法不僅僅針對于局部，其可定位于全身；所以，聯(lián)合古老的局部治療與新型的化學(xué)治療將使腫瘤治療進入一個新的時代。線粒體作為細胞內(nèi)的“能量動力工廠”，同時也是一種高度動態(tài)平衡的半自主性細胞器，處于高度分裂和融合的動態(tài)平衡，其受許多外在因素的影響。所以，靶標(biāo)線粒體治療的發(fā)展是提高腫瘤治療的又一大突破；線粒體的動態(tài)變化同樣也與腫瘤抗化療存在一定的相關(guān)性。因此，可以進一步探討線粒體的分裂、融合與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性，為腫瘤的臨床治療提供理論上的指導(dǎo)。

【參考文獻】

[1]周立艷，邱梅清，賈勇圣，等.線粒體融合素基因-2與腫瘤[J].中國腫瘤生物治療雜志. 2013， 20（6）：735-738.

[2]Rehman J， Zhang HJ， Toth PT， et al. Inhibition of mitochondrial fission prevents cell cycle progression in lung cancer. FASEB J， 2012， 26（5）：2175-86.

[3]Ting-Fang Che， Ching-Wen Lin， Yi-Ying Wu， et al. Mitochondrial translocation of EGFR regulates mitochondria dynamics and promotes metastasis in NSCLC. Oncotarget， 2015， 6：35.

[4]L Fu， Q Dong， J He， X Wang， et al.SIRT4 inhibits malignancy progression of NSCLCs， through mitochondrial dynamics mediated by the ERK-Drp1 pathway.Oncogene， 2017， 1-13.

[5]Zhao J， Zhang J， Yu M， et al. Mitochondrial dynamics regulates migration and invasion of breast cancer cells. Oncogene ， 2012.

[6]Hagenbuchner J， Kuznetsov AV， Obexer P， et al. BIRC5/ Survivin enhances aerobic glycolysis and drug resistance by altered regulation of the mitochondrial fusion/fission machinery. Oncogene， 2012.

[7]Zhao J， Zhang J， Yu M， et al. Mitochondrial dynamics regulates migration and invasion of breast cancer cells. Oncogene， 2013， 32：4814-24.

[8]Xiao-Jian Han， Zhang-Jian Yang， Li-Ping Jiang， et al. Mitochondrial dynamics regulates hypoxia-induced migration and antineoplastic activity of cisplatin in breast cancer cells. international journal of oncology， 2015， 46：691-700.

[9]Anindita Deb Pal， Nandini Pal Basak，Aditi Sengupta Banerjee， et al. Epstein–Barr virus latent membrane protein-2A alters mitochondrial dynamics promoting cellular migration mediated by Notch signaling pathway.Carcinogenesis， 2014， 35： 1592-1601.

[10]Yu-Ying Wan， Jian-Feng Zhang， Zhang-Jian Yang. Involvement of Drp1 in hypoxia-induced migration of human glioblastoma U251 cells. Oncology Reports， 2014， 32： 619-26.

[11]M. Cecilia Caino， Jae Ho Seo， Angeline Aguinaldo， et al. A neuronal network of mitochondrial dynamics regulates metastasis. Nature Communications，2016， 7：13730-41.

[12]Jing-Yan Gao， Bao-Rong Song， Jun-Jie Peng， et al. Correlation between mitochondrial TRAP-1 expression and lymph node metastasis in colorectal cancer.World J Gastroenterol， 2012， 18（41）： 5965-71.

[責(zé)任編輯：張濤]endprint