陸超靈， 張小新， 廖佩娟， 左祖文

(廣西壯族自治區(qū)賀州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科， 廣西 賀州 542899)

尿激酶溶栓聯(lián)合替羅非班或替格瑞洛抗血小板治療急性ST段抬高型心肌梗死效果分析

陸超靈， 張小新， 廖佩娟， 左祖文

(廣西壯族自治區(qū)賀州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科， 廣西 賀州542899)

目的探討尿激酶溶栓聯(lián)合替羅非班或替格瑞洛抗血小板治療急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的療效。方法根據(jù)不同治療方案將148例STEMI患者分為替羅非班組、替格瑞洛組與氯吡格雷組，分別聯(lián)合尿激酶溶栓治療，連續(xù)干預(yù)7d，比較各組治療后心肌再灌注指標(biāo)、治療前后心功能、心肌損傷標(biāo)志物、超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及30d不良事件情況。結(jié)果與氯吡格雷組比較，替羅非班組、替格瑞洛組治療后ST段回落>50%、肌梗死溶栓治療(TIMI)3級(jí)血流、心肌灌注分級(jí)(TMP)3級(jí)比率、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均顯著高，左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白(cTnI)、hs-CRP水平均顯著低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而替羅非班組與替格瑞洛組上述指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組30d不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論尿激酶溶栓聯(lián)合替羅非班或替格瑞洛治療STEMI相比氯吡格雷能明顯改善患者心功能，減輕心肌損傷及炎癥反應(yīng)，短期預(yù)后效果類(lèi)似；替羅非班、替格瑞洛治療效果相當(dāng)。

急性ST段抬高型心肌梗死； 替羅非班； 替格瑞洛

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)主要由心肌缺血缺氧性壞死引起，發(fā)病急且進(jìn)展快，其治療以早期血管再通、心肌損傷減輕為基本原則[1,2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)被認(rèn)為是治療STEMI有效方法之一，受患者病情、醫(yī)療條件等多種因素影響，部分患者可能錯(cuò)過(guò)PCI治療有效時(shí)間，對(duì)此需給予溶栓處理，且溶栓的同時(shí)建議聯(lián)合抗血小板藥物干預(yù)。替格瑞洛、替羅非班均為新型抗血小板藥物，相比氯吡格雷其抗血小板聚集作用更強(qiáng)，且相關(guān)研究報(bào)道稱(chēng)替格瑞洛聯(lián)合替羅非班治療效果更佳[3,4]。但目前關(guān)于溶栓聯(lián)合替格瑞洛或替羅非班效果孰優(yōu)孰劣報(bào)道基本無(wú)?；诖耍疚幕仡櫺苑治龇治瞿蚣っ溉芩?lián)合替羅非班或替格瑞洛治療STEMI的療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇本院2016年1月至2017年3月住院治療的STEMI患者148例，根據(jù)不同治療方案將其分為替羅非班組(n=50)、替格瑞洛組(n=52)與氯吡格雷組(n=46)。三組資料在性別，年齡、發(fā)病時(shí)間等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本次研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并簽訂同意書(shū)。

表1 三組一般資料比較

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：胸痛癥狀持續(xù)至少0.5h且舌下含服硝酸甘油未緩解；2個(gè)及以上鄰近導(dǎo)聯(lián)ST段提高；心肌損傷標(biāo)志物上升，3項(xiàng)中隨意滿足2項(xiàng)；②發(fā)病時(shí)間12h內(nèi)；③就診90min內(nèi)難以直接PCI或拒絕直接PCI者；④均接受溶栓治療；⑤相關(guān)資料完整者。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期重大手術(shù)史、嚴(yán)重出血及缺血性卒中病史；②NSTEMI；③既往冠脈搭橋者；④相關(guān)抗血小板藥物過(guò)敏或禁忌癥；⑤肝、腎、心、肺嚴(yán)重障礙。

1.3方 法

1.3.1治療方法：所有患者均接受阿司匹林口服、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥處理(如合并高血壓者給予降壓治療)等常規(guī)治療，此外三組患者均給予尿激酶溶栓治療，尿激酶(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020647)150萬(wàn)單位加入生理鹽水100mL靜滴，30min內(nèi)滴完。替羅非班組在常規(guī)治療、尿激酶溶栓基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班治療，替羅非班注射液(遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國(guó))有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165)10μg·kg-1·min-1靜脈推注，持續(xù)3min，之后經(jīng)由微量泵持續(xù)泵入48h，速率為0.15μg·kg-1·min-1，療程7d。替格瑞洛組：替格瑞洛(AstraZeneca AB生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020)90mg/次口服，2次/d，連續(xù)干預(yù)7d。氯吡格雷組：氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542)75mg/次口服，1次/d，干預(yù)7d。

1.3.2觀察指標(biāo)及測(cè)定方法：①治療后心肌再灌注相關(guān)指標(biāo)，包括ST段回落>50%(通過(guò)心電圖測(cè)定)、心肌梗死溶栓治療(TIMI)3級(jí)血流(冠脈造影檢查)、心肌灌注分級(jí)(TMP)3級(jí)水平；②治療前、治療7d后通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)定各組患者心功能指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)；③治療前、治療7d分別于清晨空腹抽取患者外周靜脈血，采用BECKMAN COULTER AU5800 通過(guò)DGKC優(yōu)化比色法檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)，采用BECKMAN COULTER Unicel Dxi 800 通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清肌鈣蛋白(cTnI)水平，采用Boditech Med Inc 免疫熒光分析儀通過(guò)免疫熒光干式定量法測(cè)定超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)；④通過(guò)電話或門(mén)診隨訪獲取患者30d不良事件，主要包括再發(fā)心肌梗死、心源性死亡、嚴(yán)重心律失常等心臟不良事件及出血并發(fā)癥。

2 結(jié) 果

2.1治療后心肌再灌注相關(guān)指標(biāo)比較：替羅非班組、替格瑞洛組治療后TIMI 3級(jí)、TMP 3級(jí)比率均明顯高于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.017)，而替羅非班組、替格瑞洛組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.017)。見(jiàn)表2。

表2 三組治療后心肌再灌注相關(guān)指標(biāo)比較n(%)

注：與氯吡格雷組比較，*P<0.017

2.2治療前后心功能變化：與治療前比較，各組治療后LVEF均明顯上升，LVEDD、LVESD均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；替羅非班組、替格瑞洛組治療后LVEF明顯大于，LVEDD、LVESD均明顯小于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，替羅非班組、替格瑞洛組組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組治療前后心功能指標(biāo)比較

注：三組治療前比較F值=0.396、0.315、0.132，均P>0.05；與同組治療前比較，*P<0.05；與氯吡格雷組比較，#P<0.05

2.3治療前后心肌損傷標(biāo)志物比較：與治療前比較，各組治療后CK-MB、cTnI水平均明顯下降(P<0.05)；替羅非班組、替格瑞洛組治療后CK-MB、cTnI水平均明顯低于氯吡格雷組(P<0.05)，替羅非班組與替格瑞洛組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組治療前后心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)比較

注：三組治療前比較F值=0.418、0.502，均P>0.05；與同組治療前比較，*P<0.05；與氯吡格雷組比較，#P<0.05

表5 三組治療前后hs-CRP水平比較

注：三組治療前比較F值=0.319，P>0.05；與同組治療前比較，*P<0.05；與氯吡格雷組比較，#P<0.05

2.4治療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)比較：與治療前比較，各組治療后血清hs-CRP水平均明顯下降(P<0.05)；替羅非班組、替格瑞洛組治療后hs-CRP水平均明顯低于氯吡格雷組(P<0.05)，替羅非班組、替格瑞洛組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.5預(yù)后情況：各組30d不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表6。

表6 三組30d不良事件發(fā)生比較(n)

3 討 論

目前臨床治療STEMI常見(jiàn)方法為PCI、溶栓治療，其中PCI為首選手段，但其受醫(yī)療條件等相關(guān)因素影響，部分患者難以于有效時(shí)間內(nèi)直接急診PCI治療，另部分患者拒絕行PCI治療，為此溶栓治療在此類(lèi)患者中起重要作用。溶栓能有效再通阻塞冠脈，促機(jī)體心肌血流灌注恢復(fù)，進(jìn)而減輕心肌損傷。但實(shí)際中溶栓干預(yù)后再次心肌梗死等不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大，不利于其預(yù)后。為此采取何種措施增強(qiáng)溶栓療效，改善患者預(yù)后成為當(dāng)下研究的重點(diǎn)。

血小板藥物被認(rèn)為是溶栓干預(yù)的基礎(chǔ)，在很大程度上直接關(guān)系到溶栓效果及患者預(yù)后[6,7]。既往多采取阿司匹林+氯吡格雷雙抗抗血小板治療，但氯吡格雷口服藥性個(gè)體差異大，且長(zhǎng)時(shí)間使用可能影響血小板活性。為此選擇一種強(qiáng)化抗血小板藥物十分必要。替格瑞洛屬于新型血小板P2Y12受體拮抗劑之一，該藥物不經(jīng)由肝臟CYP450酶代謝，對(duì)ADP介導(dǎo)之血小板聚集直接抑制，抗血小板聚集能力強(qiáng)。相比氯吡格雷，該藥物具有以下特點(diǎn)[8,9]：①起效快，對(duì)血小板聚集抑制速度更快；②CYP2C19基因代謝對(duì)替格瑞洛無(wú)影響，作用相對(duì)抑制；③替格瑞洛為可逆性結(jié)合，停止用藥后相比氯吡格雷可更快的失去效應(yīng)且循環(huán)中血小板功能均能恢復(fù)，進(jìn)而出血并發(fā)癥發(fā)生幾率小。替羅非班為新型血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，對(duì)血小板聚集最后通路阻斷，抗血小板聚集強(qiáng)，能有效抑制血栓形成。同時(shí)替羅非班對(duì)機(jī)體內(nèi)皮功能有一定的改善作用，有利于心肌灌注，進(jìn)而減輕心肌損傷[10]。魏鵬等[11]研究表明相比氯吡格雷，替格瑞洛治療STEMI效果更明顯，能顯著減輕hs-CRP水平，減少缺血終點(diǎn)事件，且不增加明顯出血風(fēng)險(xiǎn)。張健發(fā)等[12]研究表明替格瑞洛聯(lián)合替羅非班治療能進(jìn)一步增強(qiáng)溶栓效果，減少主要不良心血管事件發(fā)生。本研究結(jié)果顯示相比氯吡格雷，替羅非班、替格瑞洛治療后心肌灌注相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)明顯好，能進(jìn)一步減輕心肌損傷，改善患者心功能，這可能與替羅非班、替格瑞洛相比氯吡格雷抗血小板聚集能力顯著強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)替羅非班、替格瑞洛相比氯吡格雷能明顯抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，這可能與藥物增強(qiáng)疾病溶栓效果有關(guān)。另本研究發(fā)現(xiàn)尿激酶溶栓聯(lián)合替羅非班或替格瑞洛治療STEMI效果相當(dāng)，這可能與兩者抗血小板聚集作用均明顯強(qiáng)有關(guān)，雖然兩者機(jī)制不同，對(duì)此筆者認(rèn)為兩者聯(lián)合治療可能協(xié)同進(jìn)一步增強(qiáng)溶栓效果，有待日后進(jìn)一步研究。另外，本研究發(fā)現(xiàn)不同抗血小板藥物患者短期預(yù)后效果類(lèi)似，受研究時(shí)間影響，本研究尚未涉及到患者中遠(yuǎn)期預(yù)后情況，需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步分析。

綜上所述，尿激酶溶栓聯(lián)合替羅非班或替格瑞洛治療STEMI療效相當(dāng)，均能明顯促患者心肌血流再灌注恢復(fù)，減輕心肌損傷，改善其心功能，同時(shí)能顯著抑制炎癥反應(yīng)，短期預(yù)后較好。

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UrokinaseThrombolysisCombinedwithTirofibanorTicagrelorAntiplateletintheTreatmentofAcuteSTEMI

LUChaoling,ZHANGXiaoxin,LIAOPeijuan,etal

(ThePeople'sHospitalofHezhou,GuangxiHezhou542899,China)

Objective:To investigate the effects of urokinase thrombolysis combined with tirofiban or ticagrelor antiplatelet therapy in the treatment of acute ST segment elevation myocardial infarction (STEMI).MethodsAccording to the treatment methods, 148 cases of patients with STEMI were divided into tirofiban group, ticagrelor group and clopidogrel group. The three groups were treated with urokinase thrombolysis for 7 days. The myocardial reperfusion indexes, cardiac function, myocardial injury markers, inflammation related indicators and 30d adverse events were compared among groups.ResultsCompared with clopidogrel group, the ratios of ST segment decline > 50%, grade 3 blood flow of thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) and grade 3 myocardial perfusion (TMP) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were significantly higher in tirofiban group and ticagrelor group after treatment; while the left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular end systolic diameter (LVESD), levels of serum creatine kinase isoenzyme (CK-MB), cardiac troponin (cTnI), high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP) and tumor necrosis factor α (TNF-α) were significantly lower (P < 0.05). There were no statistically significant differences between the tirofiban and the ticagrelor group (P > 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse events in 30 days among the three groups (P > 0.05).ConclusionThe application of urokinase thrombolysis combined with tirofiban or ticagrelor antiplatelet therapy in the treatment of STEMI can significantly improve cardiac function and reduce myocardial injury and inflammatory response. The short-term prognosis is similar, and the curative effect of tirofiban and ticagrelor is similar.

Acute ST segment elevation myocardial infarction; Tirofiban; Ticagrelor

1006-6233(2017)09-1444-05

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.09.011

廣西壯族自治區(qū)自然科學(xué)基金，(編號(hào)：201421K2521)