張玉皎 王銳

·臨床案例·

含美羅華方案治療套細(xì)胞淋巴瘤致肺損傷1例

張玉皎 王銳

1例套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者, 采用利妥昔單抗注射液(商品名：美羅華)+miniCHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春瑞濱、潑尼松)方案化療共3次, 肺部感染及肺部纖維化逐漸加重, 提示該方案可能有肺損傷作用。

利妥昔單抗注射液；套細(xì)胞淋巴瘤；肺損傷

1 臨床資料

患者男, 68歲, 確診套細(xì)胞淋巴瘤入院；來本院行美羅華+miniCHOP方案(R-miniCHOP)：美羅華 700 mg d0, 環(huán)磷酰胺1.0 g d1, 長春瑞濱 20 mg d1, 脂質(zhì)體阿霉素40 mg d1, 地塞米松10 mg d1～5；化療2個療程, 第1次化療前數(shù)天患者出現(xiàn)咳嗽咳痰伴發(fā)熱, 體溫最高至39.5℃, 拍攝胸部X線片示：間質(zhì)性肺炎；予抗感染后體溫降至正常, d0靜脈滴注美羅華時寒戰(zhàn)、高熱39.5℃, 予甲強龍80 mg靜脈滴注后體溫下降至正常, d4患者雙上肢及前胸后背部出現(xiàn)皮疹, 予抗過敏治療后好轉(zhuǎn), 第1個療程結(jié)束后第4天患者再次出現(xiàn)嗆咳, 咳白色黏痰, 寒戰(zhàn), 體溫最高至39℃, 查胸部CT(圖1)：1、兩肺慢性支氣管炎、支氣管擴張伴少許感染；2、兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)；3、縱隔內(nèi)及腹主動脈周圍多發(fā)稍腫大淋巴結(jié)；4、兩肺纖維灶, 兩側(cè)胸膜增厚；予地塞米松5 mg 靜脈推注并予抗感染治療后好轉(zhuǎn)；第2次相同方案化療, 過程中無寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹等副反應(yīng), 療程結(jié)束后第4天患者再次嗆咳伴寒戰(zhàn)發(fā)熱, 體溫最高達(dá)39℃。先后給予頭孢噻肟舒巴坦鈉及注射用亞胺培南西司他丁鈉(商品名：泰能)、萬古霉素抗感染治療, 仍反復(fù)發(fā)熱, 唯靜脈使用地塞米松或甲強龍后,體溫降至正常, 復(fù)查胸部CT(圖2): 1、兩肺慢性支氣管炎、支氣管擴張伴感染；2、兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié), 較前無明顯改變；3、縱隔內(nèi)及腹主動脈周圍多發(fā)稍腫大淋巴結(jié)；4、兩肺纖維灶, 兩側(cè)胸膜增厚, 左側(cè)少量胸腔積液；請上海瑞金醫(yī)院血液科會診, 考慮可能為脂質(zhì)體阿霉素的肺毒性, 建議將脂質(zhì)體阿霉素更換為表阿霉素, 并繼續(xù)第3個療程化療, 第3個療程化療將美羅華減量至600 mg , 表阿霉素 80 mg , 余同前,患者第3個療程化療期間無寒戰(zhàn)發(fā)熱、皮疹等副反應(yīng), 但療程結(jié)束后14 d, 地塞米松逐漸減量至停用后, 再次出現(xiàn)嗆咳伴寒戰(zhàn)高熱, 體溫最高39℃, 予頂級抗生素聯(lián)合抗感染無效,再次予靜脈滴注甲強龍后熱退, 下午立即復(fù)查肺部CT(圖3):1、兩肺慢性支氣管炎、支氣管擴張伴感染, 感染較前加重；2、兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié), 較前無明顯改變；3、縱隔內(nèi)及腹主動脈周圍多發(fā)腫大淋巴結(jié), 部分較前范圍稍減小；4、兩肺纖維灶, 兩側(cè)胸膜增厚；左側(cè)少量胸腔積液, 較前減少；患者2次化療后口腔潰瘍、乏力盜汗明顯, 3次化療后咳嗽咳白痰,量較多, 氧飽和度偏低, 不吸氧狀態(tài)下86%～93%, 反復(fù)痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、導(dǎo)管培養(yǎng)未見細(xì)菌及真菌, 1, 3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)(+), 半乳甘露聚糖檢測(G-M試驗)(-), 后予泰能, 替加環(huán)素, 卡泊芬凈, 伏立康唑聯(lián)用, 患者逐漸停激素后仍有反復(fù)發(fā)熱, 進(jìn)一步行呼吸道病毒抗體9聯(lián)項檢查均為陰性, 后轉(zhuǎn)至南京軍區(qū)總醫(yī)院行支氣管鏡痰培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌；患者后期氣喘氣急、呼吸困難, 反復(fù)發(fā)熱, 氧飽和度低,予大劑量激素沖擊, 大流量吸氧后仍未見好轉(zhuǎn)。

圖1 1個療程化療后胸部CT征象

圖2 2個療程化療后胸部CT征象

圖3 3個療程化療后肺部CT征象

2 討論

套細(xì)胞淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)套區(qū)的B細(xì)胞淋巴瘤, 占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%～8%［1］；以老年男性為主, 常見結(jié)外侵犯, 其具有侵襲性淋巴瘤的侵襲性以及惰性淋巴瘤的不可治愈性等特點, 預(yù)后較差, 常具有染色體t(11, 14)(q13,q32)異常、Cyclin D1核內(nèi)高表達(dá)等特征［2］。

美羅華是抗CD20(+)人鼠嵌合的免疫球蛋白(Ig)G1單克隆抗體, 它與CD20(+)細(xì)胞特異性結(jié)合, 通過補體及抗體依賴介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡, 協(xié)同增加機體對其他化療藥物的敏感性等多種途徑殺傷B細(xì)胞, 發(fā)揮抗腫瘤作用［3,4］。1997年美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)美羅華作為抗 CD20(+)抗原的單克隆抗體應(yīng)用于 CD20(+)B細(xì)胞性NHL的治療［5］。

CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春瑞濱、潑尼松)方案曾是治療B細(xì)胞NHL的金標(biāo)準(zhǔn)方案, 但此方案易復(fù)發(fā), 總體生存率不高, miniCHOP是指減少劑量的CHOP方案, R-CHOP方案提高了臨床緩解率, 患者總體生存期延長、不良反應(yīng)無明顯增加［6-8］, 歐美國家的臨床試驗表明, 美羅華聯(lián)合化療有效率達(dá)90%以上, 是目前較成熟的治療NHL的方案；此患者確診套細(xì)胞淋巴瘤, 考慮患者年齡偏大, 體質(zhì)較差, 選擇R-miniCHOP方案化療, 并且該患者十余年前車禍?zhǔn)中g(shù)后發(fā)生肺栓塞, 經(jīng)積極搶救氣管切開呼吸機輔助呼吸后恢復(fù),但呼吸功能仍相對薄弱, 化療前拍攝X線片提示間質(zhì)性肺炎,此次前后共行R-miniCHOP方案化療3次, 每次化療后因機體免疫力降低, 均有嗆咳伴高熱, 首次化療后經(jīng)抗感染及靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液5 mg后緩解, 第2次化療后發(fā)熱伴嗆咳同樣予抗感染并靜脈推注地塞米松5 mg后體溫下降但48～72 h體溫再次升高, 予抗生素升級甚至聯(lián)合使用效果不明顯, 靜脈推注地塞米松或甲強龍后體溫下降, 患者咳嗽咳痰, 乏力盜汗, 口腔潰瘍明顯, 糖皮質(zhì)激素長期維持中,3個療程結(jié)束后肺部感染及纖維化明顯加重(圖3)。

國外有研究發(fā)現(xiàn)：使用美羅華靶向治療患者, 出現(xiàn)進(jìn)行性肺彌散功能下降, 提示美羅華有一定的肺毒性［9］, 但在國內(nèi)文獻(xiàn)中很少提到其肺毒性, 常見不良反應(yīng)為首次輸注時的輸液反應(yīng)［10］, 血液學(xué)毒性(如粒細(xì)胞缺乏), 心血管毒性(如心肌損害)；罕見呼吸衰竭, 肺浸潤及致命性間質(zhì)性肺疾病；此病例該方案化療后肺部感染及纖維化病灶明顯加重,氧飽和度低, 反復(fù)發(fā)熱, 可能與化療藥物的肺損傷及致纖維化副作用有關(guān), 該例患者提示臨床上對于一些體質(zhì)差基礎(chǔ)疾病多, 尤其既往有過肺部損傷或呼吸功能減退的患者要慎用R-CHOP方案化療。

［1］ Sabattini E, Bacci F, Sagramoso C, et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview.International Agency for Research on Cancer, 2008:83-87.

［2］ 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會, 中國抗淋巴瘤聯(lián)盟.套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(2016年版).中華血液學(xué)雜志, 2016, 37(9):735-741.

［3］ Dalle S, Dumontet C.Rituximab: mechanism of action and resistance.Bulletin Du Cancer, 2002, 29(1):2-9.

［4］ Cartron G, Watier H, Golay J, et al.From the bench to the bedside:ways to improve rituximab efficacy.Blood, 2004, 104(9):2635-2642.

［5］ Forero A, Lobuglio AF.History of antibody therapy for non-Hodgkin’s lymphoma.Seminars in Oncology, 2003, 30(6 Suppl 17):1-5.

［6］ Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al.Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2006,24(19):3121-3127.

［7］ 王谷云, 姚紅霞, 林麗娥.R-CHOP方案治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤15例.中國老年學(xué), 2013, 33(2):413-414.

［8］ 田飛.美羅華聯(lián)合CHOP方案治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效評價.中國醫(yī)藥指南, 2016, 14(1):49-50.

［9］ Franzen D, Ciurea A, Bratton DJ, et al.Effect of rituximab on pulmonary function in patients with rheumatoid arthritis.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2016(37):24-29.

［10］ 史吟.利妥昔單抗不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.臨床合理用藥雜志,2013, 6(21):15-16.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.18.075

2017-07-28］

213003 中國人民解放軍第102醫(yī)院